일반적주의’항에 기재된 이상반응(간독성)은 AG881-C-002 (NCT02481154, n=11), AG120-881-001 (NCT03343197, n=14) 및 INDIGO (NCT04164901, 무작위배정 n=167 교차투여 n=52)에서 IDH1 혹은 IDH2 변이가 있는 성상세포종 혹은 희돌기교종 환자 244명에게 이 약 40mg 1일 1회 경구투여의 노출 결과를 반영한 것이다.
통합 안전성 분석군에서 가장 흔한(15% 이상) 이상반응은 피로(33%), 두통(28%), COVID-19(28%), 근골격 통증(24%), 설사(21%), 구역(20%) 및 발작(16%)이었다.
통합 안전성 분석군에서 가장 흔한(2% 이상) 3등급 혹은 4등급의 실험실적 이상은 ALT 증가(9%), AST 증가(4.5%), GGT 증가(2.1%) 그리고 중성구 감소(2.0%)였다.
이 약을 투여받은 환자의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응 중 가장 흔한 것은 발작(3%)이었다.
가장 흔한(15% 이상) 이상반응은 피로(37%), COVID-19(33%), 근골격통증(26%), 설사(25%) 그리고 발작(16%)이었다.
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기타 부작용
이상반응 중 임상적으로 유의한 간독성의 결과는 3.
1) 임상시험에서의 경험
임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 의약품의 임상시험에서 관찰된 이상 반응 발생률은 다른 의약품의 임상시험에서의 발생률과 직접 비교될 수 없으며 실제 임상에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
‘3.
이 약을 투여받은 244명의 환자 중 78%가 6개월 이상 노출되었고, 44%는 1년 이상 노출되었다.
INDIGO 임상시험
INDIGO 임상시험에서 이 약의 안전성은 IDH1 혹은 IDH2 변이가 있는 2등급의 성상세포종 혹은 희돌기교종이 있는 330명의 환자에게서 평가되었으며, 이들은 최소 1회 이상 이 약 40mg(N=167)을 1일 1회 투여받거나 위약(N=163)을 투여받았다.(‘11.
전문가를 위한 정보 3) 임상시험정보‘항 참조) 환자들은 이 약 40mg 혹은 위약을 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 1일 1회 경구로 투여 받았다.
무작위로 배정되어 이 약을 투여받은 167명의 환자들이 이 약에 노출된 기간의 중앙값은 12.7개월(범위:1~30개월)이
었으며 이 중 153명(92%)의 환자는 이 약에 6개월 이상, 89명(53%)의 환자는 1년 이상 동안 노출되었다.
무작위 배정되어 이 약을 투여받은 환자의 인구통계학적 특성은 다음과 같다.
연령 중앙값은 41세(범위: 21~71), 남성 60%, 백인 74%, 인종이 보고되지 않은 경우 20%, 아시아인 3%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 1.2%, 히스패닉 또는 라틴계가 5%였다.
이 약을 투여받은 환자의 7%에서 중대한 이상반응이 발생했다.
이상반응으로 인해 영구적으로 이 약을 중단한 환자는 3.6%였다.
2% 이상의 환자에서 이 약의 영구적인 복용 중단을 초래한 이상 반응은 ALT 증가(3%)이었다.
이상반응으로 인해 이 약을 일시적으로 중단한 환자는 30%였다.
5% 이상의 환자에서 이 약의 일시 중단을 초래한 이상반응은 ALT 증가(14%), COVID-19(9%) 그리고 AST 증가(6%)였다.
이상반응으로 인해 용량 감소가 필요한 경우는 환자의 11%였다.
5% 이상의 환자에게 이 약의 용량 감소를 초래한 이상반응은 ALT 증가(8%)였다.
3등급 혹은 4등급(2% 이상)의 실험실적 이상은 ALT 증가(10%), AST 증가(4.8%), GGT 증가(3%) 그리고 중성구 감소(2.4%)였다.
INDIGO 임상시험에서 보고된 이상반응 및 선별된 실험실적 이상소견은 표3 및 표4와 같다.
표3.
INDIGO 시험에서 위약과 이 약을 투여받은 2등급 IDH1/2 변이 신경교종 환자에서의 이상반응(5% 이상)
매일 이 약 40mg
(n=167)
위약
(n=163)
이상반응a
모든 등급(%)
3 또는 4등급(%)
모든 등급(%)
3 또는 4등급(%)
전신 장애
피로b
37
0.6
36
1.2
감염 및 기생충 감염
COVID-19
33
0
29
0
신경계 장애
발작c
16
4.2
15
3.7
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증d
26
0
25
1.8
위장관 장애
설사e
25
0.6
17
0.6
변비
13
0
12
0
복통f
13
0
12
0
식욕 감소
9
0
3.7
0
a NCI CTCAE 버전 5.0을 기준
b 무력증을 포함한 그룹 용어군
c 부분 발작, 전신 긴장-간대 발작, 뇌전증, 간대성 경련, 단순 부분발작을 포함한 그룹 용어군
d 관절통, 등허리 통증, 비-심장성 흉통, 사지 통증, 근육통, 경부 통증, 근골격성 흉부 통증, 관절염 및 근골격 경직을 포함한 그룹 용어군
e 부드러운 대변 및 배변 잦음을 포함한 그룹 용어군
f 상복부 통증, 복부 불편감, 하복부 통증, 복부 압통 및 상복부의 불편감을 포함한 그룹 용어군
표4.
INDIGO 시험에서 위약과 이 약을 투여받은 2등급 IDH1/2 변이 신경교종 환자에서 베이스라인 대비 악화된 선별된 실험실적 이상 소견(5% 이상)