1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 1) 본제 또는 다른 dipeptidyl-peptidase 4(DPP4) 저해제에 아나필락시스 혹은 혈관 부종 등의 중대한 과민반응을 보인 환자 2) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자 3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다. 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 저혈당 유발 약물과의 사용: 이 약을 저혈당을 유발한다고 알려진 약물인 인슐린 혹은 설포닐우레아와 병용투여되었을 때 확진된 저혈당의 유발율은 인슐린 혹은 설포닐우레아와 병용투여된 위약보다 증가되었다. 따라서 이 약과 병용하여 투여시 저혈당의 위험을 최소화시키기 위하여 더 낮은 용량의 인슐린 및 인슐린 분비촉진제 투여가 필요할 수도 있다. 2) 심부전: New York Heart Association(NYHA) functional class I-II의 울혈성 심부전이 있는 환자에서 투여 경험이 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA functional class III-IV 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다. SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험에서, 이 약 투여 시 심부전으로 인한 입원 위험이 위약 투여군보다 약간 증가된 것으로 관찰되었으나 인과 관계는 확인되지 않았다. 심부전의 병력 또는 중등도~중증의 신장애 등, 심부전으로 인한 입원의 위험 요소가 있는 환자들에서는 주의해서 사용해야 한다. 이 약으로 치료를 시작 할 경우 환자들에게 심부전의 징후나 증상에 대하여 알려주어야 한다. 만약 투여 시작 후 심부전의 증상 및 징후가 나타날 경우, 즉시 보고해야 한다. [3. 이상반응 항, 1) SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험 참조] 3) 췌장염 : 이 약을 복용한 환자에서 급성 췌장염에 대한 시판 후 조사 보고가 있었다. 이 약의 복용 시작 후, 환자들은 췌장염의 징후와 증상에 대해 주의 깊게 관찰되어야 한다. 만약 췌장염이 의심된다면 이 약의 복용은 신속하게 중단되어야 하고 적절한 조치가 시작되어야 한다. 이 약 사용 중 췌장염의 병력이 있는 환자에서 증상의 악화 여부는 알려지지 않았다. 4) 과민반응 : 시판 후 조사 기간 동안 이 약의 투여로 다음의 이상반응이 보고되었다 : 아나필락시스 및 혈관 부종을 포함한 심각한 과민반응. 이 이상반응은 명확하지 않은 규모의 집단으로부터 자발적으로 보고되었으므로 신뢰성있게 빈도를 판단하기에는 불가능하다. 이 약에 대한 심각한 과민반응이 의심되는 경우 이 약을 중단하고 반응에 대한 다른 잠재적인 원인을 판단하며 당뇨 치료를 위한 대체요법을 시작한다. 4. 일반적 주의 1) 중증 및 장애를 동반하는 관절통 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증 관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다. 2) 수포성 유사천포창 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다. 환자들은 일반적으로 DPP-4 저해제 투여중지 및 국소 또는 전신 면역억제제 치료로 회복되었다. 환자들에게 이 약을 복용하는 동안 수포 또는 짓무름이 발생하면 즉시 의사에게 보고하도록 알려야 한다. 만약, 수포성 유사천포창이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 진단 및 적절한 치료를 위해 피부과 전문의와 상담해야 한다. 3) 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향은 연구되지 않았다. 그러나 삭사글립틴이 투여시 졸음이 보고된바 있으므로, 운전 및 기계 조작시 주의해야 한다. 6. 임부, 수유부에 대한 투여 1) 임부에 대한 투여 임부를 대상으로 한 비교 임상시험은 수행되지 않았다. 동물 생식독성 시험으로 사람에서의 반응을 예측할 수 없으므로 명백하게 필요할 경우에만 임부에서 사용되어야 한다. 삭사글립틴은 랫드나 토끼에서 평가된 어떤 용량에서도 최기형성을 나타내지 않았다. 랫드에서 240mg/kg의 용량 또는 5mg/day가 최대 권장 사람 용량(MRHD)일때 삭사글립틴 및 그 활성 대사체 각각에 대해 약 1503배 및 66배의 사람 노출에서 골반의 불완전 골화 및 발달 지연이 발생하였다. 삭사글립틴 및 그 활성 대사체 각각에 대해 MRHD의 7986 및 328배로 노출시에, 모자 독성 및 태아 체중의 감소가 관찰되었다. 200mg/kg의 모성 독성 용량 또는 MRHD의 약 1432배 및 992배에 노출시 토끼에서 경미한 골격 변이가 발생하였다. 기관형성기의 임신한 랫드 및 토끼에게 삭사글립틴과 메트포르민의 병용투여는 랫드에서 최대 권장 사람 용량(MRHD; 삭사글립틴 5mg 및 메트포르민 2000mg) 각각의 최대 100배 및 10배, 토끼에서 MRHD 각각의 249배 및 1.1배의 전신 노출 (AUC)를 나타내는 농도로 시험하였을 때 어느 종에서도 태아독성 또는 기형유발효과가 없었다. 랫드에서, 경미한 발생 과정에 대한 영향이 불안정한 늑골의 발생률 증가로 국한되어 제한적으로 일어났다; 모체 독성은 모체의 식이 섭취 감소 및 시험기간 동안 11 -17%의 체중 감소에 국한되었다. 토끼에서, 병용투여는 일부 모체에서 (30 중 12) 사망, 빈사 또는 유산이 발생하여 내약성이 좋지 않았다. 그러나 평가 가능한 새끼를 밴 살아남은 모체들 중에서 모체 독성은 21-29일의 임신기간 동안 약간의 체중 감소로 제한적이었다; 이 새끼들에서 발달 독성은 7%의 태아 체중 감소 및 태아 설골 골화 지연의 낮은 발생률로 제한적이었다. 삭사글립틴을 임신 6일째부터 수유 20일째까지의 암컷 랫드에 투여시 모성 독성 용량에서만 (MRHD에서 삭사글립틴 및 그 활성 대사체 노출의 1629배 및 53배 이상) 수컷 및 암컷 자손들에서 체중 감소가 나타났다. 삭사글립틴의 어떠한 용량에서도 랫드의 자손들에서 기능적 또는 행동적 독성이 나타나지 않았다. 삭사글립틴은 임신한 랫드에 투여시 태반을 통과하여 태자에게로 간다. 2) 수유부에 대한 투여 : 본제는 수유하는 랫드에서 유즙으로 혈장 약물 농도와 1:1의 비율로 분비된다. 본제가 사람 유즙으로 분비되는 지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 사람 유즙으로 분비되므로 수유부에게 투여시에는 주의하여야 한다. 7. 소아에 대한 투여 소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 8. 고령자에 대한 투여 6개의 이중맹검 대조 임상시험의 총 피험자(N=4148) 중 65세 이상이 634명(15.3%), 75세 이상이 59명(1.4%)이었다. 65세 이상 고령자에서의 안전성과 유효성은 젊은 환자와 차이가 없었다. 이 환자군과 젊은 환자군 사이에 반응성에 차이는 없었으나 일부 고령자에서 감수성이 증가할 수 있음을 배제할 수는 없다. 삭사글립틴과 주 대사체는 부분적으로 신장으로 배설된다. 고령자는 신장기능이 감소되기 쉬우므로 신장 기능에 근거하여 고령자에서의 용량 선정시 주의해야 한다. 9. 간장애 환자에 대한 투여 간장애 환자에 투여시 용량조절이 필요하지 않다. 10. 과량투여시의 처치 2주 동안 일일용량 400mg까지(최대 권장 사람 용량의 80배) 투여하였을 때 용량-상관적 임상적 이상반응이 없었으며 QTc 간격이나 심박수에 임상적으로 의미있는 영향을 주지 않았다. 과량투여시에는 환자의 상태에 따라 일반적인 대증치료를 한다. 삭사글립틴과 주대사체는 혈액투석에 의해 제거된다(4시간동안 용량의 23%). 12. 전문가를 위한 정보 1) 작용기전: 삭사글립틴은 매우 강력한(Ki : 1.3 nM) 선택적, 가역적, 경쟁적 DPP4 억제제이다. 제 2 형 당뇨병 환자에서 삭사글립틴 투여는 24 시간 동안 DPP4 효소 활성을 억제했다. 경구 포도당 부하 후, 이 DPP4 억제는 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 및 포도당-의존 인슐린 분비 폴리펩타이드 (GIP) 를 포함한 활성 인크레틴 호르몬의 순환 수준을 2~3 배 증가시킨다. 이로 인해 글루카곤 농도를 감소시키고 포도당-의존 베타세포 반응을 증가시켜 인슐린과 C-펩타이드 농도를 높인다. 이는 공복 혈당 농도를 낮추고 경구 포도당 부하 또는 식후 포도당 변동폭의 감소와 관련이 있다. 삭사글립틴은 제 2 형 당뇨병 환자의 공복 및 식후 혈당을 감소시켜 혈당 조절을 개선한다. 2) 약동학적 정보 ① 흡수 삭사글립틴은 공복 상태에서 경구 투여 후 빠르게 흡수되었으며, 혈중 삭사글립틴 및 주요 대사 산물의 최고 농도(Cmax)는 각각 2 시간 및 4 시간(Tmax) 이내에 도달하였다. 삭사글립틴과 그 주요 대사 산물의 Cmax 및 AUC 값은 삭사글립틴 용량 증가에 비례하여 증가하였으며, 이 용량 비례성은 최대 400mg 용량까지 관찰되었다. 건강한 시험대상자에게 삭사글립틴을 5 mg 단회 경구투여한 후, 삭사글립틴 및 주요 대사 산물의 평균 혈장 AUC 값은 각각 78 ng·h/ml 및 214ng·h/ml이었다. 상응하는 혈장 Cmax 값은 각각 24ng/ml 및 47ng/ml이었다. 삭사글립틴 경구 투여 후 적어도 24 시간 동안의 삭사글립틴에 의한 혈장 DPP4 활성의 억제는 높은 효능, 높은 친화성 및 활성 부위에 연장된 결합에 의한 것이다. ② 분포 인간 혈청에서 삭사글립틴과 그 주요 대사 산물의 시험관 내 단백질 결합은 무시할 수 있는 정도이다. 따라서, 다양한 질병 상태 (예 : 신장애 또는 간장애)에서 혈액 단백질 수준의 변화가 삭사글립틴의 분포를 변화시키지 않을 것으로 예상된다. ③ 대사 삭사글립틴의 생체 내 변환은 주로 cytochrome P450 3A4/5(CYP3A4/5) 에 의해 매개된다. 삭사글립틴의 주요 대사 산물 또한 선택적, 가역적, 경쟁적인 DPP4 억제제이며, 효능은 삭사글립틴의 절반 정도이다. ④ 배설 삭사글립틴과 주요 대사 산물에 대한 평균 혈장 말단 반감기 (t1/2)값은 각각 2.5, 3.1 시간이고, 혈장 DPP4 억제에 대한 평균 t1/2값은 26.9 시간이었다. 삭사글립틴은 신장 및 간 경로에 의해 제거된다. 14C-삭사글립틴의 단회 50mg 용량 투여 후, 용량의 24 %, 36 % 및 75 %가 각각 삭사글립틴, 주요 대사 산물 및 총 방사능의 형태로 소변으로 배설되었다. 삭사글립틴의 평균 신장청소율(~230 ml/min)은 평균 추정 사구체 여과율 (~120ml/min)보다 높았으며, 이는 일부의 신장에서의 능동적 배설을 시사한다. 주요 대사 산물의 경우, 신장청소율 값은 추정된 사구체 여과율과 비슷하였다. 투여된 방사능의 총 22%는 대변에서 회수되었으며, 이는 삭사글립틴 용량의 일부가 위장관에서 담즙 및/또는 흡수되지 않은 의약품 형태로 배설되었음을 나타낸다. ⑤ 신장애 정상 신기능을 가진 시험대상자와 비교하여 다양한 정도의 만성 신장애를 갖는 시험대상자에서 10mg 경구 투여 용량의 삭사글립틴의 약동학을 평가하기 위한 단일 용량, 공개 시험이 수행되었다. 이 시험에는 크레아티닌 청소율을 기준으로 경증 (대략 eGFR ≥ 45 ~ < 90 mL/min/1.73 m2), 중등도 (대략 eGFR ≥ 30 ~ < 45 mL/min/1.73 m2) 또는 중증 (대략 eGFR < 30mL/min/1.73 m2)으로 분류된 신장애 환자 뿐만 아니라 혈액 투석을 받는 ESRD(말기 신질환) 환자가 포함되었다. 신장 손상 정도는 삭사글립틴 또는 그 주요 대사 산물의 Cmax에 영향을 미치지 않았다. 경증 신장애가 있는 시험대상자에서 삭사글립틴과 주요 대사 산물의 평균 AUC 값은 정상 신기능을 가진 시험대상자의 평균 AUC 값보다 각각 1.2 배 및 1.7 배 더 높았다. 이는 임상적으로 관련이 없기 때문에, 경증 신장애 환자의 용량 조정은 권장되지 않는다. 중등도 또는 중증의 신장애가 있는 시험대상자 또는 혈액 투석을 받고 있는 ESRD (말기 신질환) 시험대상자에서, 삭사글립틴 및 주요 대사 산물의 AUC 값은 정상 신기능을 가진 시험대상자의 AUC 값보다 각각 최대 2.1 배 및 4.5 배 더 높았다. ⑥ 간장애 경증 (Child-Pugh Class A), 중등도 (Child-Pugh Class B), 또는 중증 (Child-Pugh Class C) 간장애가 있는 시험대상자에서 삭사글립틴에 대한 AUC는 건강한 시험대상자에서 관찰된 것보다 각각 1.1 배, 1.4 배 및 1.8 배 더 높았으며, 주요 대사 산물에 대한 AUC는 각각 22 %, 7 % 및 33 % 낮았다. ⑦ 노인 환자 (65 세 이상) 노인 환자 (65-80세)는 젊은 환자 (18-40세)보다 삭사글립틴 AUC가 약 60 % 더 높았다. 이는 임상적으로 유의성이 없으므로 연령만을 고려하여 이 약에 대한 용량을 조정하는 것은 권장하지 않는다. 3) 임상시험 정보 무작위배정, 대조군, 이중맹검 임상연구 (개발 및 시판 후 조사 포함)에서 17,000 명 이상의 제 2 형 당뇨병 환자가 이 약 치료를 받았다. 혈당 조절 이 약으로 치료받은 3,021 명의 환자를 포함하여 총 4,148 명의 제 2 형 당뇨병 환자가 이 약이 혈당 조절에 미치는 영향을 평가하기 위해 수행된 6 가지의 이중맹검, 통제된 임상 안전성 및 유효성 연구에 무작위 배정되었다. 1 일 1 회 이 약 2.5mg 및 5mg 치료는 위약 단독요법, 메트포르민 (초기요법 또는 추가요법) 병용요법, 설포닐우레아 병용요법, 그리고 치아졸리딘디온 병용요법과 비교하여 당화 혈색소(HbA1c), 공복혈당(FPG) 및 식후혈당(PPG)에서 임상적 및 통계적으로 유의한 개선을 가져왔다. HbA1c의 감소는 성별, 연령, 인종 및 기준 체질량 지수 (BMI)를 포함한 하위군에서 관찰되었으며 베이스라인 HbA1c가 높을수록 삭사글립틴을 사용한 베이스라인에서 더 큰 보정된 평균 변화와 관련이 있었다. 단독요법 이 약 단독요법의 효능과 안전성을 평가하는 2개의 24주 동안의 이중맹검, 위약대조 연구에 식이 요법과 운동을 적절히 조절하지 못한 제 2형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10%) 총 766명이 참여했다. 첫 번째 연구에서 이 약 2.5mg 및 5mg 1일 1회 복용은 위약에 비해 HbA1c(표 3 참조), FPG 및 PPG를 유의하게 개선시켰다. 두 번째 연구에서 매일 아침 또는 저녁에 이 약 5mg을 복용한 치료는 위약에 비해 HbA1c를 유의하게 개선시켰다(위약 대비 보정된 평균값 각각 -0.4%, -0.3%). 매일 아침 이 약 2.5mg을 복용한 치료는 위약에 비해 HbA1c를 유의하게 개선시켰다(위약 대비 보정된 평균값 -0.4%). 표 3. 제 2형 당뇨병 환자에서 이 약 단독요법의 위약-대조 연구에서 24주차 결과* 유효성 평가변수 이 약 2.5 mg N=102 이 약 5 mg N=106 위약 N=95 HbA1c (%) N=100 N=103 N=92 기저치 (평균) 7.9 8.0 7.9 기저치 대비 차이 (보정된 평균†) -0.4 -0.5 +0.2 위약 대비 차이 (보정된 평균†) -0.6‡ -0.6‡ 95% CI (-0.9, -0.3) (-0.9, -0.4) HbA1c<7% 에 도달한 시험대상자의 비율(%) 35% (35/100) 38%§ (39/103) 24% (22/92) * 연구의 마지막 관찰 또는 구제가 필요한 환자를 위한 메트포르민 구제요법 전 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단(intent-to-treat) † 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 ‡ 위약 대비 p-값 <0.0001 § 위약 대비 p-값 <0.05 병용요법 메트포르민과 초기병용 약물 치료 경험이 없는 혈당 조절이 불충분한 환자(HbA1c 8-12%)에서 초기병용 요법으로 메트포르민과 병용한 이 약 5mg의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 24주 동안의 이중맹검, 활성 대조 시험이 수행되었다. 이 약 5mg과 메트포르민을 병용한 초기요법은 초기요법으로서 이 약 단독요법 또는 메트포르민 단독요법에 비해 HbA1c(표 4 참조), FPG 및 PPG을 유의하게 개선시켰다. 이 약 5mg 및 메트포르민을 사용한 초기요법 후 HbA1c, PPG 및 FPG의 개선은 76 주까지 지속되었다. 메트포르민과 위약 병용요법에 비해 이 약 5mg 과 메트포르민 병용요법의 HbA1c 변화는 76 주에 -0.5%였다. 표 4. 초기요법으로서의 메트포르민과 이 약 병용투여의 활성-대조 연구에서 24주차 결과* 유효성 평가변수 이 약 5 mg +메트포르민 N=320 위약+메트포르민 N=328 HbA1c (%) N=306 N=313 기저치 (평균) 9.4 9.4 기저치 대비 차이 (보정된 평균†) -2.5 -2.0 위약+메트포르민 대비 차이 (보정된 평균†) -0.5‡ 95% CI (-0.7, -0.4) HbA1c<7% 에 도달한 시험대상자의 비율(%) 60%§ (185/307) 41% (129/314) * 연구의 마지막 관찰 또는 구제가 필요한 환자를 위한 피오글리타존 구제요법 전 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단(intent-to-treat) † 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 ‡ 위약+메트포르민 대비 p-값 <0.0001 § 위약+메트포르민 대비 p-값 <0.05 메트포르민 단독요법에 대한 이 약의 추가 병용 메트포르민 단독요법으로 혈당 조절이 불충분한 제 2 형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10%)에서 메트포르민과 병용한 이 약의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 24주 동안의 이중맹검, 메트포르민 위약 대조 시험에 대한 추가요법 시험이 수행되었다. 이 약 2.5mg 및 5mg은 위약에 비교하여 HbA1c(표 5 참조), FPG 및 PPG을 유의하게 개선시켰다. 이 약 5mg 및 메트포르민 치료 후 HbA1c, PPG 및 FPG의 개선은 102 주까지 지속되었다. 위약 및 메트포르민 치료와 비교했을 때 이 약 5mg 및 메트포르민 치료 후의 HbA1c 변화는 102 주차에 –0.8% 였다. 표 5. 메트포르민 단독요법에 이 약 추가 병용요법 위약-대조 연구에서 24주차 결과* 유효성 평가변수 이 약 2.5mg+메트포르민 N=192 이 약 5mg +메트포르민 N=191 위약+메트포르민 N=179 HbA1c (%) N=186 N=186 N=175 기저치 (평균) 8.1 8.1 8.1 기저치 대비 차이 (보정된 평균†) -0.6 -0.7 +0.1 위약 대비 차이 (보정된 평균†) -0.7‡ -0.8‡ 95% CI (-0.9, -0.5) (-1.0, -0.6) HbA1c<7% 에 도달한 시험대상자의 비율(%) 37%§ (69/186) 44%§(81/186) 17% (29/175) * 연구의 마지막 관찰 또는 구제가 필요한 환자를 위한 피오글리타존 구제요법 전 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단(intent-to-treat) † 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 ‡ 위약+메트포르민 대비 p-값 <0.0001 § 위약+메트포르민 대비 p-값 <0.05 치아졸리딘디온 단독요법에 대한 이 약의 추가 병용 치아졸리딘디온(TZD) 단독요법으로 혈당 조절이 불충분한 제 2 형 당뇨병 환자 (HbA1c 7-10.5 %)에서 이 약과 치아졸리딘디온(TZD) 병용요법의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 24주 동안의 이중맹검, 위약 대조 연구가 수행되었다. 이 약 2.5mg 및 5mg은 위약과 비교하여 HbA1c(표 6 참조), FPG 및 PPG을 유의하게 개선시켰다. 표 6. 치아졸리딘디온 요법에 이 약 추가 병용요법 위약-대조 연구에서 24주차 결과* 유효성 평가변수 이 약 2.5mg +TZD N=195 이 약 5mg +TZD N=186 위약+TZD N=184 HbA1c (%) N=192 N=183 N=180 기저치 (평균) 8.3 8.4 8.2 기저치 대비 차이 (보정된 평균†) -0.7 -0.9 -0.3 위약 대비 차이 (보정된 평균†) -0.4§ -0.6‡ 95% CI (-0.6, -0.2) (-0.8, -0.4) HbA1c<7% 에 도달한 시험대상자의 비율(%) 42%§ (81/192) 42%§(77/184) 26% (46/180) * 연구의 마지막 관찰 또는 구제가 필요한 환자를 위한 메트포르민 구제요법 전 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단(intent-to-treat) † 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 ‡ 위약+TZD 대비 p-값 <0.0001 § 위약+TZD 대비 p-값 <0.05 설포닐우레아(글리벤클라미드) 단독요법에 대한 이 약의 추가 병용 최대용량 이하의 글리벤클라미드 단독요법으로 혈당 조절이 불충분한 제 2 형 당뇨병 환자(HbA1c 7.5-10%)에서 글리벤클라미드와 병용한 이 약의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해, 24주 동안의 이중맹검, 위약 대조 추가요법 시험이 수행되었다. 이 약 2.5mg 및 5mg은 상향 적정한 글리벤클라미드에 비교하여 HbA1c(표 7 참조), FPG 및 PPG을 유의하게 개선시켰다. 표 7. 글리벤클라미드 요법에 이 약 추가 병용요법 위약-대조 연구에서 24주차 결과* 유효성 평가변수 이 약 2.5 mg + 글리벤클라미드 7.5mg N=248 이 약 5mg + 글리벤클라미드 7.5mg N=253 위약+상향적정 글리벤클라미드 N=267 HbA1c (%) N=246 N=250 N=264 기저치 (평균) 8.4 8.5 8.4 기저치 대비 차이 (보정된 평균†) -0.5 -0.6 +0.1 상향 적정한 글리벤클라미드 대비 차이 (보정된 평균†) -0.6‡ -0.7‡ 95% CI (-0.8, -0.5) (-0.9, -0.6) HbA1c<7% 에 도달한 시험대상자의 비율(%) 22%§ (55/246) 23%§ (57/250) 9% (24/264) * 연구의 마지막 관찰 또는 구제가 필요한 환자를 위한 메트포르민 구제요법 전 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단(intent-to-treat) † 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 ‡ 위약+상향적정한 글리벤클라미드 대비 p-값 <0.0001 § 위약+상향적정한 글리벤클라미드 대비 p-값 <0.05 메트포르민과 이 약의 추가병용을 메트포르민과 설포닐우레아와 비교 메트포르민 단독요법에서 불충분한 혈당 조절 (HbA1c 6.5%-10%)을 보인 제 2 형 당뇨병 환자에서 메트포르민과 병용한 설포닐우레아(글리피지드 5mg, 20mg까지 필요한 만큼 적정, 평균 용량 15mg)와 비교하여 메트포르민과 병용한 이 약 5mg의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 52 주 동안의 이중맹검 시험이 수행되었다. 52주 후, 이 약 및 글리피지드 치료군은 임상시험계획서별 분석에서 HbA1c의 베이스라인 대비 유사한 평균값 감소를 나타냈다(각각 –0.7% 대 -0.8%, 두 치료군 모두에서 평균 베이스라인 HbA1c의 7.5 %). 치료의향 분석은 일관된 결과를 보여주었다. FPG의 감소는 삭사글립틴 군에서 약간 적었다. 표 8. 메트포르민에 글리피지드 병용요법과 비교한 메트포르민에 이 약 추가 병용요법의 활성-대조 연구에서 52주차 결과* 유효성 평가변수 이 약 5 mg +메트포르민 N=428 적정된 글리피지드 + 메트포르민 N=430 HbA1c (%) N=423 N=423 기저치 (평균) 7.7 7.6 기저치 대비 차이 (보정된 평균†) -0.6 -0.7 글리피지드+메트포르민 대비 차이 (보정된 평균†) -0.1 95% CI (-0.02, -0.2)‡ * 연구의 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단 (intent-to-treat) † 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 ‡ 이 약+메트포르민은 신뢰구간의 상한이 미리 지정된 비열등성 한계인 0.35%보다 작기 때문에 글리피지드+메트포르민보다 열등하지 않은 것으로 간주됨 인슐린(+/- 메트포르민) 요법에 대한 이 약의 추가병용 인슐린 단독요법 또는 안정 용량의 메트포르민과 인슐린 병용요법으로 혈당 조절이 불충분한 제 2 형 당뇨병 환자에서(HbA1c 7.5-11%) 안정 인슐린 용량과 병용된 이 약의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 24 주 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 시험이 수행되었다. 메트포르민 유무에 관계없이 인슐린의 이 약 5mg 추가요법은 인슐린의 위약 추가요법과 비교하여 24 주 후에 HbA1c(표 9 참조) 및 PPG을 유의하게 개선시켰다. 메트포르민 사용 및 미사용 인슐린에 삭사글립틴 5 mg을 추가로 투여한 환자에서 위약에 비해 유사한 HbA1c 감소가 달성되었다(두 하위군 모두에서 –0.4 %). 위약과 비교하여 이 약의 HbA1c 변화는 52 주에 –0.4였다. 표 9. 인슐린에 이 약 추가 병용요법 위약-대조 연구에서 24주차 결과* 유효성 평가변수 이 약 5mg +인슐린(+/-메트포르민) N=304 위약+인슐린 (+/-메트포르민) N=151 HbA1c (%) N=300 N=149 기저치 (평균) 8.7 8.7 기저치 대비 차이 (보정된 평균†) -0.7 -0.3 위약 대비 차이 (보정된 평균†) -0.4‡ 95% CI (-0.6, -0.2) * 연구의 마지막 관찰 또는 구제가 필요한 환자를 위한 인슐린 구제요법 전 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단(intent-to-treat) † 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 ‡ 위약+인슐린 대비 p-값 <0.0001 메트포르민과 설포닐우레아 병용요법에 대한 이 약의 추가 병용 혈당조절이 불충분한 제 2 형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10%)에서 메트포르민 및 설포닐우레아(SU)와 병용된 이 약(1 일 1 회 5mg)의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 24 주 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 시험이 수행되었다. 이 약은 위약에 비해 HbA1c(표 10 참조) 및 PPG을 유의하게 개선시켰다. 표 10. 메트포르민 및 설포닐우레아에 이 약 추가 병용요법 위약-대조 연구에서 24주차 결과* 유효성 평가변수 이 약 5 mg +메트포르민+SU N=129 위약+메트포르민+SU N=128 HbA1c (%) N=127 N=127 기저치(평균) 8.4 8.2 기저치 대비 차이 (보정된 평균†) -0.7 -0.1 위약 대비 차이 (보정된 평균†) -0.7‡ 95% CI (-0.9, -0.5) * 치료 중단 전 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단(intent-to-treat) † 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 ‡ 위약+메트포르민+SU 대비 p-값 <0.0001 다파글리플로진과 메트포르민 병용요법에 대한 이 약의 추가 병용 메트포르민 기저요법에 다파글리플로진 병용투여로 혈당 조절이 불충분한 제 2 형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10.5%) 를 대상으로 실시한 24 주 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 연구에서 추가요법으로서 이 약 5mg을 위약과 비교하였다. 다파글리플로진 및 메트포르민에 이 약 5mg을 추가로 치료받은 치료군은 24 주에 다파글리플로진 및 메트포르민에 위약을 추가로 치료받은 치료군에 비해 HbA1c에서 통계적으로 유의하게 (p-값 <0.0001) 더 큰 감소를 달성했다 (표 11 참조). HbA1c <7 %를 달성한 환자의 비율 24 주에 HbA1c <7 %를 달성한 환자의 비율은 다파글리플로진, 메트포르민, 위약 병용치료군에서 23.1% (95% CI [16.9, 29.3])였던 것에 비해 이 약 5mg, 다파글리플로진, 메트포르민 병용치료군에서 35.3% (95 % CI [28.2, 42.4])으로 더 높았다. 표 11. 다파글리플로진과 메트포르민 병용요법에 삭사글립틴 추가 병용요법 위약-대조 연구에서 24주차 HbA1c 유효성 평가변수 다파글리플로진 + 메트포르민 이 약 5mg (N=153)† 위약 (N=162)† HbA1c (%)* 기저치 (평균) 8.0 7.9 기저치 대비 차이 (보정된 평균‡) 95% CI -0.5(-0.6, -0.4) -0.2(-0.3, -0.1) 위약 대비 차이 (보정된 평균) 95% CI -0.4¶(0.5,-0.2) * 구제 또는 치료 중단에 관계없이 모든 사후 기준 데이터를 포함한 공분산 분석. 24주차 데이터가 누락된 모든 피험자에 대해 위약 데이터를 사용하여 치료효과의 유실을 모델링하기 위해 다중 대치를 사용하여 계산된 모델 추정치 † 무작위 배정으로 치료받은 환자의 수 ‡ 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 ¶ p-값 <0.0001 메트포르민 요법에 이 약 및 다파글리플로진 추가 병용 메트포르민에 이 약과 다파글리플로진 모두를 동시에 추가하는 요법과 메트포르민에 이 약 또는 다파글리플로진 하나를 추가하는 요법을 비교하기 위해 메트포르민 단독요법(HbA1c 8-12%)에서 혈당 조절이 불충분한 제 2 형 당뇨병 환자가 24 주 무작위배정, 이중맹검, 활성대조군 임상연구에 참여했다. 이 약 및 다파글리플로진 치료군은 24 주에 이 약 치료군 또는 다파글리플로진 치료군에 비해 HbA1c의 현저한 감소를 달성했다 (표 12 참조). 표 12. 메트포르민에 이 약 및 다파글리플로진 동시 추가요법과 메트포르민에 이 약 또는 다파글리플로진 중 하나의 추가요법을 비교하는 활성 대조 시험에서 24 주차 HbA1c 유효성 변수 메트포르민+ 이 약 5mg +다파글리플로진 10mg N=179† 이 약 5mg N=176† 다파글리플로진 10mg N=179† 24주차 HbA1c(%)* 베이스라인 (평균) 8.93 9.03 8.87 베이스라인 변화 (보정 평균‡) (95% CI) -1.47 (-1.62, -1.31) -0.88 (-1.03, -0.72) -1.20 (-1.35, -1.04) 이 약+메트포르민과의 차이 (보정 평균‡) (95% CI) -0.59§ (-0.81, -0.37) - - 다파글리플로진+메트포르민과의 차이 (보정 평균‡) (95% CI) -0.27¶ (-0.48, -0.05) - - * LRM = 경시적 반복측정 (구제 전 값 사용) † 베이스라인 및 적어도 1 회 이상 베이스라인-후 유효성 측정을 받은, 무작위배정 및 치료받은 환자 ‡ 베이스라인 값에 맞게 보정된 최소제곱평균 § p-값 < 0.0001 ¶ p-값=0.0166 HbA1c<7%를 달성한 환자 비율 이 약과 다파글리플로진 병용치료군에서, 이 약 치료군 환자의 18.3% (95% CI [13.0, 23.5]) 및 다파글리플로진 치료군 환자의 22.2% (95% CI [16.1, 28.3])와 비교하여, 환자의 41.4% (95% CI [34.5, 48.2])가 7% 미만의 HbA1c 수준을 달성했다. 신장애 환자 제 2 형 당뇨병 (HbA1c 7.0-11%) 및 신장애 (중등도 [n = 90], 중증 [n = 41]; 또는 ESRD [n = 39])를 가진 170 명의 환자에서 (이 약 환자 85 명, 위약 85 명) 위약과 비교한 이 약 2.5mg의 치료 효과를 평가하기 위한 12 주, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 연구가 수행되었다. 이 약은 위약과 비교하여 HbA1c를 유의하게 감소시켰다; 이 약에 대한 HbA1c 변화는 12 주에 –0.9 %였다 (위약에 대한 HbA1c 변화는 -0.4 %). 이 약 2.5mg 치료 후 HbA1c의 개선은 52 주까지 지속되었다. 표 13. 신장애 환자의 이 약 위약-대조 시험에서 12주차 HbA1c* 유효성 평가변수 이 약 2.5 mg N=85 위약 N=85 HbA1c (%) N=81 N=83 기저치(평균) 8.4 8.1 기저치 대비 차이 (보정된 평균†) -0.9 -0.4 위약 대비 차이 (보정된 평균†) 95% CI -0.4‡ (-0.7,-0.1) * 연구의 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단(intent-to-treat) † 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균 ‡ 위약 대비 p-값 <0.01 SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험 1차 심혈관계 평가변수는 심혈관계 관련사망, 비치명적인 심근경색 또는 비치명적인 뇌졸중의 복합 평가변수이다. 2차 심혈관계 평가변수는 심혈관계 관련사망, 비치명적인 심근경색 또는 비치명적인 뇌졸중, 심부전에 따른 입원 및 불안정한 협심증에 따른 입원 또는 관상동맥재개통술로 인한 입원이 포함되었다. 기존 치료에 추가된 이 약은 주요한 심혈관계 이상반응의 위험이나 심부전, 심부전에 따른 입원 및 불안정한 협심증에 따른 입원 또는 관상동맥재개통술로 인한 입원의 위험을 높이지 않았다. 표 14. SAVOR: 복합 심혈관계 평가변수 결과 주요 심혈관계 사건 이 약 8,280명 위약 8,212명 위험비 (HR) (95% 신뢰 구간) 환자 수 (%) 100 환자-년 수 (patient-years) 환자 수 (%) 100 환자-년 수 (patient-years) 1차 복합 평가변수 (심혈관계 관련 사망, 비치명적인 심근경색 또는 비치명적인 뇌졸중) 613 (7.4) 3.8 609 (7.4) 3.8 1.00 (0.89, 1.12) 심혈관계 관련 사망 245 (3.0) - 234 (2.8) - 비치명적인 심근경색 233 (2.8) - 260 (3.2) - 비치명적인 뇌졸중 135 (1.6) - 115 (1.4) - 2차 복합 평가변수 (심혈관계 관련 사망, 비치명적인 심근경색 또는 비치명적인 뇌졸중, 심부전에 따른 입원, 불안정한 협심증에 따른 입원 또는 관상동맥재개통술로 인한 입원) 1059 (12.8) 6.7 1034 (12.6) 6.6 1.02 (0.94, 1.11) 4) 비임상시험 : 삭사글립틴은 평가된 최고 용량에서 마우스 (50, 250, 600mg/kg)나 랫드 (25, 75, 150, 300 mg/kg) 어느 동물에서도 종양을 야기하지 않았다. 마우스에서 평가된 최고 용량은 MRHD 5mg/day에 대해 수컷은 약 870배, 암컷은 약 1165배의 노출을 나타낸다. 랫드의 경우, MRHD에 대해 수컷은 355배, 암컷은 2217배의 노출을 나타낸다. 삭사글립틴은 in vitro Ames 박테리아 시험 (±대사 활성), 일차 사람 림프구에서의 in vitro 세포 유전 시험, 랫드에서의 in vivo 경구 소핵 시험, 랫드에서의 in vivo 경구 DNA 손상 시험, 랫드의 말초 혈액 림프구에서의 in vivo/in vitro 세포유전시험을 포함하는 일련의 유전독성시험에서 돌연변이성이거나 염색체이상을 유발하지 않았다. 활성 대사체는 in vitro Ames 박테리아 시험에서 돌연변이성이지 않았다. 랫드의 수정능 시험에서, 수컷은 교배 전 2주 동안에서부터 교배동안과 계획된 종료시까지(총 4주 정도) 경구 위관 용량을 투여받았고 암컷은 교배 2주 전부터 임신 7일까지 경구 위관 용량을 투여 받았다. MRHD의 약 603배(수컷), 776배(암컷)의 노출에서 수정능에 대한 유해한 효과는 관찰되지 않았다. 더 높은 모성 독성 용량에서 태자 흡수의 증가가 관찰되었다(MRHD의 약 2069배 및 6138배의 노출). 발정기 사이클, 수정능, 배란, 착상에 대한 부가적인 효과가 MRHD의 약 6375배에서 관찰되었다. 삭사글립틴을 투여시 사이노몰거스 원숭이에서 사지의 이상 피부 변화 (꼬리, 손가락, 음낭 그리고/또는 코의 가피 그리고/또는 궤양)이 발생했다. 피부 병변은 MRHD의 20배 이상에서 가역적이었으나 일부에서는 비가역적이었으며 더 높은 노출에서 괴사가 발생하였다. 이상 피부 변화는 5mg의 MRHD와 비슷한 노출 (1-3배)에서는 관찰되지 않았다. 원숭이에서 나타난 피부 병변에 대한 임상적 관련성은 삭사글립틴의 임상 시험에서는 관찰되지 않았다.

온글라이자정2.5밀리그램(삭사글립틴수화물)

전문가 요약

효능/효과