1) 유방암, 신경내분비종양 및 신장세포암 약물이상반응(연구자에 의해 시험약과 관련있는 것으로 의심된)에 대한 정보는 이 약을 투여받은 환자에서 허가된 적응증에 관련된 무작위, 이중맹검, 위약 또는 활성 대조, 3상 임상시험과 2상 임상시험들을 포함한 임상시험들(N=2672)의 안전성 자료에 근거한다. 가장 흔한 약물이상반응(발생률 1/10 이상이며 연구자에 의해 시험약과 관련있는 것으로 의심된)은 다음과 같고, 발생률 순서대로 나열되었다. : 구내염, 발진, 피로. 설사, 감염, 구역, 식욕감소, 빈혈, 미각장애, 폐렴, 말초 부종, 고혈당, 무력증, 가려움증, 체중감소, 고콜레스테롤혈증, 비출혈, 기침, 두통이었다. 가장 흔한 3-4등급 약물이상반응 (발생률이 ≥1/100에서 <1/10이고, 연구자에 의해 시험약과 관련이 있다고 의심된)은 구내염, 빈혈, 고혈당증, 피로, 감염, 폐렴, 설사, 무력증, 저혈소판증, 호중구감소, 호흡곤란, 림프구감소, 단백뇨, 출혈, 저인산혈증, 발진, 고혈압, 아스파라진산 아미노전이효소(AST) 증가, 알라닌 아미노전이효소(ALT)증가, 폐렴, 당뇨병이었다. <표-1>은 안전성 분석에서 보고된 약물이상반응을 빈도별로 나타내었다. 약물이상반응은 MedDRA 장기분류별로, 빈도에 따라 나열되었으며 가장 흔하게 나타난 반응 순으로 먼저 기재되었다. 또한, 다음의 방식(CIOMS III)을 이용한 빈도 카테고리를 개별 약물이상반응에 사용하였다 : 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100에서 <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000) <표-1> 감염 매우 흔하게 감염a 혈액 및 림프계 장애 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 드물게 빈혈 혈소판감소, 호중구감소, 백혈구감소, 림프구감소 범혈구감소 순수 적혈구 무형성증 면역계 장애 흔하지 않게 과민 대사 및 영양 장애 매우 흔하게 흔하게 식욕감소, 고혈당, 고콜레스테롤혈증 고중성지질혈증, 저인산혈증, 당뇨, 고지질혈증, 저칼륨혈증, 탈수 정신 장애 흔하게 불면증 신경계 장애 매우 흔하게 흔하지 않게 미각이상, 두통 미각소실 심장 장애 흔하지 않게 울혈성 심부전 혈관장애 흔하게 흔하지 않게 출혈b, 고혈압 심부정맥혈전증 호흡기, 흉부 및 종격장애 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 드물게 폐렴c, 비출혈, 기침 호흡곤란 객혈, 폐색전증 급성호흡곤란증후군 위장관 장애 매우 흔하게 흔하게 구내염d, 설사, 구역 구토, 구내건조, 복통, 구강통증, 소화불량, 연하곤란 피부 및 피하조직 장애 매우 흔하게 흔하게 드물게 발진, 가려움증 피부 건조, 손(발)톱장애, 여드름, 홍반, 손발증후군e 혈관부종 근골격계 및 결합조직장애 흔하게 관절통 신장 및 비뇨기계장애 흔하게 흔하지 않게 단백뇨, 신부전 주간 배뇨증가, 급성신부전 생식기계 및 유방 장애 흔하게 흔하지 않게 월경이상f 무월경f 전신 장애 및 투여부위 상태 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 피로, 무력증, 말초부종 발열, 점막염증 비심인성흉통, 상처치유부전 임상검사치 매우 흔하게 흔하게 체중감소 아스파라진산 아미노전이효소(AST)증가, 알라닌아미노전이효소(AST)증가, 혈중크레아티닌증가 a 감염계 장기분류에 속하는 모든 증상을 포함한다. 흔하게: 폐렴, 요로감염. 흔하지 않게: 기관지염, 대상포진, 패혈증, 농양, 단일 사례의 기회감염(예:아스페르길루스증, 칸디다증, B형간염), 드물게: 바이러스성 심근염 b 개별적으로 나열되지 않은 다른 부위에서의 다른 출혈증상 포함. c 흔하게 폐렴, 간질성폐질환, 폐침윤, 드물게 폐포염, 폐포출혈, 폐독성 포함 d 매우 흔하게 구내염, 흔하게 아프타구내염, 입과 혀 궤양, 흔하지 않게 설염, 설통포함 e palmer-plantar erythrodysaesthesia syndrome f 이 빈도는 10세에서 55세 여성의 수를 근거로 함 임상적으로 유의한 실험실적 이상 이중맹검 3상 임상시험 안전성 데이터에서, 새로운 또는 악화되는 다음의 실험실적 이상은 1/10(매우 흔하게) 이상의 발생률로 보고되었고, 아래와 같이 발생률 순서대로 나열하였다. • 혈액학: 헤모글로빈감소, 림프구감소, 백혈구감소, 혈소판감소, 호중구감소(또는 총괄하여 범혈구감소증) • 임상화학: 포도당(공복)증가, 콜레스테롤증가, 중성지방증가, 아스파라진산 아미노전이효소(AST)증가, 인산염감소, 알라닌 아미노전이효소(ALT)증가, 크레아티닌증가, 칼륨감소, 알부민감소 관찰된 이상의 대부분(1/100이상)이 경증 (1 등급) 또는 중등도 (2 등급)이었다. 3/4등급의 혈액학적 임상화학적 이상으로는 다음과 같다. • 혈액학: 림프구감소, 헤모글로빈감소(매우 흔하게), 호중구감소, 혈소판수감소, 백혈구감소(모두 흔하게) • 임상화학: 포도당(공복)증가(매우 흔하게), 인산염감소, 칼륨감소, 아스파라진산 아미노전이효소(AST)증가, 알라닌 아미노전이효소(ALT)증가, 크레아티닌증가, (총)콜레스테롤 증가, 중성지방증가, 알부민감소(흔하게) 2) 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종 및 뇌실막밑 거대세포 성상세포종(SEGA) 약물이상반응(연구자에 의해 시험약과 관련있는 것으로 의심된) 정보는 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종 또는 뇌실막밑 거대세포 성상세포종(SEGA)이 있는 환자에게 이 약을 투여(N=612, 18세 미만 환자 409명 포함)한 3개의 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 맹검과 공개라벨 치료기간을 포함한 3상 임상시험과 하나의 비무작위배정, 공개라벨, 단일기관 임상 2상 임상시험을 기초로 하였다. 안전성 데이터로부터 가장 빈도수가 높은 약물이상반응(발생률: ≥1/10)(빈도수가 감소하는 순서로 나열): 구내염, 발열, 코인두염, 설사, 상기도 감염, 구토, 기침, 발진, 두통, 무월경, 여드름, 폐렴, 요로감염, 부비동염, 월경이상, 인두염, 식욕감소, 피로, 고콜레스테롤혈증, 고혈압이었다. 3/4등급의 가장 빈도수가 높은 약물이상반응(발생율: ≥1/100에서 <1/10)은 폐렴, 구내염, 무월경, 호중구감소, 발열, 월경이상, 저인산혈증, 설사, 봉와직염이다. 다음의 <표-2>는 TSC 임상시험(이중맹검, 공개라벨연구, 기간연장 포함)에서 에베로리무스를 투여받은 환자들의 데이터를 기초로한 약물이상반응의 발생률을 보여준다. 약물이상반응은 MedDRA 장기분류별로 나열되었다. 빈도는 다음을 따른다.: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100에서 <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도불명(데이터로부터 추정하기 어려움). 약물이상반응은 빈도수가 감소하는 순서로 나열되었다. <표-2> 감염 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 비인두염, 상기도 감염, 폐렴, 요로감염, 부비동염, 인두염 중이염, 봉와직염, 연쇄구균 인두염, 바이러스성위장염, 잇몸염 대상포진, 패혈증, 바이러스성기관지염 혈액 및 림프계 장애 흔하게 빈혈, 호중구감소, 백혈구감소, 혈소판감소, 림프구감소 면역계 장애 흔하지 않게 과민 대사 및 영양 장애 매우 흔하게 흔하게 식욕감소, 고콜레스테롤혈증 고중성지질혈증, 고지질혈증, 저인산혈증, 고혈당증 정신 장애 흔하게 불면증, 공격성, 과민성 신경계 장애 매우 흔하게 흔하지 않게 두통 미각이상 혈관장애 매우흔하게 흔하게 고혈압 림프부종 호흡기, 흉부 및 종격장애 매우 흔하게 흔하게 기침 비출혈, 폐렴 위장관 장애 매우 흔하게 흔하게 구내염a, 설사, 구토 변비, 구역, 복통, 복부팽만증, 구강통증, 위염 피부 및 피하조직 장애 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 발진b, 여드름 피부건조, 여드름모양피부염, 가려움증, 탈모 혈관부종 근골격계 및 결합조직장애 흔하지 않게 횡문근융해증 신장 및 비뇨기계장애 흔하게 단백뇨 생식기계 및 유방 장애 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 무월경c, 월경이상c 월경과다, 난소낭종, 질출혈 월경지연c 전신 장애 및 투여부위 상태 매우 흔하게 발열, 피로 임상검사치 흔하게 흔하지 않게 혈중젖산탈수소효소증가, 혈중황체 호르몬증가 혈중난포자극호르몬증가 a 매우 흔하게 구내염, 입안궤양, 아프타궤양, 흔하게 혀궤양, 입술궤양, 흔하지 않게 잇몸통증, 설염 포함 b 매우 흔하게 발진, 흔하게 홍반성발진, 홍반, 흔하지 않게 전신성 발진, 반구진 발진, 반점발진 포함 c 이 빈도는 치료받는 동안의 10세에서 55세 여성의 수를 근거로 함 임상적으로 유의한 실험실적 이상 TSC 안전성 데이터에서, 새로운 또는 악화되는 다음의 실험실적 이상은 1/10(매우 흔하게) 이상의 발생률로 보고되었고, 아래와 같이 발생률 순서대로 나열하였다. • 혈액학: 부분트롬보플라스틴시간 증가, 호중구 감소, 헤모글로빈 감소, 백혈구 감소, 혈소판수 감소, 림프구 감소 • 임상화학: 콜레스테롤 증가, 중성지방 증가, 아스파라진산 아미노전이효소(AST) 증가, 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가, 인산염 감소, 알칼리 인산분해효소(ALP) 증가, 포도당(공복) 증가 대부분의 실험실적 이상은 경증(1등급) 또는 중등증(2등급)이었다. 대부분의 3/4등급의 혈액학적, 임상화학적 이상은 다음과 같다. • 혈액학: 호중구 감소, 부분트롬보플라스틴시간 증가, 헤모글로빈 감소(흔하게), 림프구 감소, 혈소판 감소, 백혈구 감소(흔하지 않게) • 임상화학: 인산염 감소, 중성지방 증가, 알칼리 인산분해효소(ALP) 증가, 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가, 아스파라진산 아미노전이효소(AST) 증가, 콜레스테롤 증가 (흔하게), 포도당(공복) 증가(흔하지 않게) 3) 자발보고와 문헌사례를 통한 약물이상반응(빈도불명) 자발보고와 문헌사례를 통한 이 약의 시판 후 경험에서 다음과 같은 약물이상반응이 확인되었다. 이러한 이상반응은 규모가 불확실한 모집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 그 빈도를 확실히 추정할 수 없어 빈도불명으로 분류된다. 약물이상반응은 MedDRA의 기관계 대분류에 따라 나열되었으며 각 기관계 대분류 내에서 약물이상반응은 중대성이 낮아지는 순서로 나열되었다. <표-3>자발보고와 문헌사례를 통한 약물이상반응(빈도불명) 손상, 중독 및 시술 합병증 방사선 회상 증후군* 혈관 장애 림프 부종 * 종양학 및 결절성 경화증(TSC) 문헌에서 확인된 사례 4) 특정 이상반응에 대한 기술 임상 시험과 시판 후 자발적 보고에서, 에베로리무스는 B형 간염 바이러스 재활성화의 중증 사례와 관련이 있는 것으로 나타났다(치명적 결과 포함). 감염의 재활성화는 면역이 억제되는 동안 발생할 수 있는 것으로 예측되는 사례이다. 임상시험 및 시판 후 자발보고에서, 에베로리무스가 신부전(치명적 경우 포함) 및 단백뇨와 관련이 있었으며, 신기능 모니터링이 권장된다. 임상시험 및 시판 후 자발적보고에서 에베로리무스는 무월경증(이차적 무월경증 포함)과 관련이 있었다. 임상시험과 시판후 자발조사보고에서 에베로리무스는 몇몇은 치명적인 결과를 초래하는 주폐포자충폐렴(PJP)과 관련이 있었다. 임상시험과 시판후 자발조사보고에서 ACE 저해제와 병용투여 여부와 상관없이, 혈관부종이 보고되었다. 5) 국내 시판 후 조사결과 ① VEGF(Vascular endothelial growth factor) 표적요법(수니티닙 또는 소라페닙)의 치료에 실패한 진행성 신장세포암 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 VEGF (Vascular endothelial growth factor) 표적요법 (수니티닙 또는 소라페닙)의 치료에 실패한 진행성 신장세포암 환자 266명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 79.70%(212/266명, 849건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 22.93%(61/266명, 129건)로 무력증 3.76%(10/266명, 10건), 폐렴(pneumonia), 호흡곤란 각 3.38%(9/266명, 9건), 발열, 복통 각 1.88%(5/266명, 5건), 흉막삼출 1.50%(4/266명, 4건), 착란상태 1.13%(3/266명, 4건), 간질성폐질환, 객혈, 악성신생물, 폐렴(pneumonitis), 혈중크레아티닌증가 각 1.13%(3/266명, 3건) 등이 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 9.02%(24/266명, 37건)로, 간질성폐질환 1.13%(3/266명, 3건), 고혈당증, 무력증, 입궤양형성, 폐렴(pneumonitis), 혈액요소증가, 혈중크레아티닌증가, 호흡곤란, 착란상태 각 0.75%(2/266명, 2건), 비정형폐렴, 폐독성 각 0.38%(1/266명, 2건), 감각이상, 객혈, 발열, 복통, 빈혈, 식욕감소, 운동성호흡곤란, 질소혈증, 체중감소, 편도주위농양, 폐결핵, 폐렴(pneumonia), 폐부종, 혈소판감소증 각 0.38%(1/266명, 1건)이 보고되었다. 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 38.72%(103/266명, 191건)로 보고되었으며, 등통증 4.14%(11/266명, 11건), 사지통증 3.38%(9/266명, 9건), 인후통 3.01%(8/266명, 8건), 근육골격통증, 옆구리통증, 질소혈증 각 2.26%(6/266명, 6건), 근육통, 입술염 각 1.88%(5/266명, 5건), 고칼슘혈증, 콧물, 피부병변 각 1.50%(4/266명, 4건), 착란상태 1.13%(3/266명, 4건), 당화혈색소증가, 두드러기, 악성신생물, 저나트륨혈증 각 1.13%(3/266명, 3건) 등이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 16.92%(45/266명, 57건)로 인후통 1.88%(5/266명, 5건), 입술염, 질소혈증, 피부병변 각 1.50%(4/266명, 4건), 감각이상, 감각저하, 당화혈색소증가, 두드러기, 어지러움, 피부과다색소침착, 피부독성, 착란상태, 혈액요소증가 각 0.75%(2/266명, 2건), 갑상선기능저하증, 건강악화, 경련, 고요산혈증, 근육통, 눈꺼풀부종, 마비, 말초신경병증, 명치불편, 사구체여과율감소, 시야흐림, 심부전, 얼굴부종, 외이염, 의사소통장애, 전신부종, 코염증, 튼입술, 폐부종, 혈중나트륨감소, 혈중알부민감소, 혈중크레아틴증가 각 0.38%(1/266명, 1건)이 보고되었다. ② 비스테로이드성 아로마타제 저해제에 불응성인, 에스트로겐 수용체 양성, HER-2 음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성에서 엑스메스탄과 병용투여 국내에서 재심사를 위하여 비스테로이드성 아로마타제 저해제에 불응성인, 에스트로겐 수용체 양성, HER-2 음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성에서 엑스메스탄과 병용투여한 환자 26명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 65.38%(17/26명, 총 55건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 19.23%(5/26명, 7건)로 발열 3.85%(1/26명, 2건), 기관지폐렴, 비정형폐렴, 수신증, 심장막삼출, 폐렴 각 3.85%(1/26명, 1건)가 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 11.54%(3/26명, 3건)로, 기관지폐렴, 비정형폐렴, 폐렴 각 3.85%(1/26명, 1건)가 보고되었다. 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 42.31%(11/26명, 15건)로 유효성 없음 15.38%(4/26명, 4건), 당뇨병성신경병증, 수신증, 심장막삼출, 안구충혈, 적혈구수감소, 적혈구용적률감소, 적혈구크기분포폭감소, 총단백감소, 혈중요산감소, 혈중젖산탈수소효소증가, 혈중칼슘감소 각 3.85%(1/26명, 1건)가 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 23.08%(6/26명, 10건)로, 유효성 없음 11.54%(3/26명, 3건), 적혈구수감소, 적혈구용적률감소, 적혈구크기분포폭감소, 총단백감소, 혈중요산감소, 혈중젖산탈수소효소증가, 혈중칼슘감소 각 3.85%(1/26명, 1건)가 보고되었다. ③ 췌장에서 기원한 진행성 신경내분비종양 (pNET) 국내에서 재심사를 위하여 췌장에서 기원한 진행성 신경내분비종양 (pNET) 환자 14명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 78.57%(11/14명, 총 20건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.14%(1/14명, 1건)로 십이지장궤양출혈이 보고되었고, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 없었다. 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 28.57%(4/14명, 5건)로 간담도 질환, 십이지장궤양출혈, 피부궤양, 혈뇨, 유효성 없음 각 7.14%(1/14명)가 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 21.43%(3/14명, 4건)로, 간담도 질환, 피부궤양, 혈뇨, 유효성 없음 각 7.14%(1/14명)로 보고되었다. ④ 치료적 중재가 필요하지만 근치적인 외과적 절제술을 받을 수 없는 결절성 경화증(TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종(SEGA) 및 신장 혈관근육지방종] 국내에서 재심사를 위하여 치료적 중재가 필요하지만 근치적인 외과적 절제술을 받을 수 없는 결절성 경화증(TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종(SEGA) 및 신장 혈관근육지방종 환자 3명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 33.33%(1/3명, 총 1건)로 구내염이 보고되었다. 중대한 이상사례 및 예상하지 못한 이상사례는 없었다. ※ 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다. ▪ 호흡기계 질환: 가래질환 ▪ 전신적 질환: 다리통증 ▪ 대사 및 영양 질환: 고칼슘혈증, 저나트륨혈증 ▪ 백혈구, 세망내피계 장애: 백혈구증가증 ▪ 내분비 질환: 갑상선기능저하증 ▪ 위장관계 장애: 흑색변 ▪ 혈관질환: 안구출혈.

아피니토정2.5밀리그램(에베로리무스)

전문가 요약

효능/효과