1) 임상시험 임상 시험들은 다양한 조건에서 실시되므로 한 약물의 임상 시험들에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서의 발생률과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 관찰되는 발생률을 반영하지 못할 수도 있다. 조기 유방암(MONARCH E) : 재발 위험이 높은 HR-양성, HER2-음성, 결절 양성 조기 유방암 성인 환자에서 보조 치료로 내분비 요법을 이 약과 병용 MONARCH E는 이 약과 내분비 요법(타목시펜 또는 아로마타제 억제제)의 병용 또는 내분비 요법 단독을 투여받은 5,591명의 성인 환자를 대상으로 수행하였다. 환자들은 무작위로 2년 또는 중단 기준이 충족될 때 까지 이 약 150mg을 1일 2회 경구 투여하고 타목시펜 또는 아로마타제 억제제를 투여받았다. 이 약의 치료기간 중앙값은 24개월이었다. 이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 44%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 용량 감소로 이어진 이상반응은 설사, 호중구 감소증 및 피로였다. 이상반응으로 인한 이 약의 투여 중단은 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 62%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 이 약의 투여 중단으로 이어진 이상반응은 설사, 호중구 감소증, 백혈구 감소증 및 피로였다. 이상반응으로 인한 이 약의 영구 투여 중단은 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 19%에서 보고된 반면, 내분비 요법 단독을 투여받은 환자에서는 1%에서 보고되었다. 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자에서 영구 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 설사, 피로 및 호중구 감소증이었다. 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 0.8%에서 심부전, 심정지, 심근경색, 심실세동, 뇌출혈, 뇌혈관 사고, 폐렴, 저산소증, 설사 및 장간막 동맥 혈전증을 포함한 치명적인 이상반응이 발생하였다. 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자군에서 내분비 요법 단독을 투여받은 환자군 대비 2% 이상 더 많이 보고된 가장 흔한 이상반응(20% 이상)은 설사, 감염, 호중구 감소증, 피로, 백혈구 감소증, 오심, 빈혈, 두통이었다. 표 1: MONARCH E에서 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 10% 이상 발생하고 내분비 요법 단독을 투여받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 이상반응 이 약과 내분비요법 병용 N=2791 내분비요법 단독 N=2800 모든 등급a % 3 등급 % 4 등급 % 모든 등급b % 3 등급 % 4 등급 % 위장관 이상 설사 84 8 0 9 0.2 0 오심 30 0.5 0 9 <0.1 0 구토 18 0.5 0 4.6 0.1 0 구내염c 14 0.1 0 5 0 0 감염 및 기생충 감염 감염d 51 4.9 0.6 39 2.7 0.1 전신 이상 및 투여 부위 이상 피로e 41 2.9 0 18 0.1 0 신경계 이상 두통 20 0.3 0 15 0.2 0 어지러움 11 0.1 0 7 <0.1 0 대사 및 영양 이상 식욕 감소 12 0.6 0 2.4 <0.1 0 피부 및 피하조직 이상 발진f 11 0.4 0 4.5 0 0 탈모 11 0 0 2.7 0 0 a 설사(n=1), 감염(n=4)과 같은 치명적인 이상반응 포함 b 감염(n=5)과 같은 치명적인 이상반응 포함 c 구강 궤양, 점막 염증, 구강 인두 통증, 구내염 포함 d 감염은 기관계 대분류 감염 및 기생충 감염의 일부인 모든 보고된 대표용어를 포함함. 가장 흔한 감염(>5%)은 상기도 감염, 요로 감염, 그리고 비인두염을 포함함 e 무기력증, 피로 포함 f 박리성 발진, 피부 점막 발진, 발진, 홍반성 발진, 여포성 발진, 전신성 발진, 황반 발진, 반점-구진성 발진, 반구진성 발진, 병상 발진, 구진성 발진, 구진성 편평 발진, 소양성 발진, 질성 반진 포함 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응은 가려움증(9%), 소화불량(8%), 손발톱 장애(6%), 눈물 분비 증가(6%), 미각이상(5%), 간질성 폐질환(ILD)/폐렴(3%), 정맥 혈전색전증(VTE)(3%) 이었다. 표2 : MONARCH E에서 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 10% 이상 발생하고 내분비 요법 단독을 투여받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 실험실적 검사 이상 이 약과 내분비요법 병용 N=2791 내분비 요법 단독 N=2800 실험실적 검사 이상 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 크레아티닌 상승 99 0.5 0 91 <0.1 0 백혈구 감소 89 19 <0.1 28 1.1 0 호중구 수 감소 84 18 0.7 23 1.6 0.3 빈혈 68 1.0 0 17 0.1 0 림프구 수 감소 59 13 0.2 24 2.4 0.1 혈소판 수 감소 37 0.7 0.2 10 0.1 0.1 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가 37 2.5 <0.1 24 1.2 0 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가 31 1.5 <0.1 18 0.9 0 저칼륨혈증 11 1.2 0.1 3.8 0.1 0.1 MONARCH 3: 일차 내분비 기반 요법으로서 이 약과 아로마타제 억제제(아나스트로졸 또는 레트로졸)의 병용 사용 이 질병 조건에서 이전의 전신 요법을 받은 경험이 없는, HR-양성, HER2-음성 국소 재발성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성 MONARCH 3은 488명의 여성이 이 약과 아로마타제 억제제 또는 위약과 아로마타제 억제제 병용 요법을 받은 시험이었다. 환자들은 150 mg의 이 약 또는 위약을 1일 2회 경구 투여하고, 의사가 선택한 아나스트로졸 또는 레트로졸을 1일 1회 투여하도록 무작위 배정되었다. 투여 기간 중앙값은 이 약 군에서 15.1 개월 그리고 위약군에서 13.9개월이었다. 투여 순응도 중앙값은 이 약 군에서 98%, 위약군에서 99%였다. 이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약과 병용으로 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자의 43%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 용량 감소로 이어진 이상반응은 설사 및 호중구 감소증이었다. 등급에 관계없이 설사로 인한 이 약 용량 감소는 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자의 13%에서 발생한 반면, 위약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서는 2%에서 발생하였다. 등급에 관계없이 호중구 감소증으로 인한 이 약 용량 감소는 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자의 11%에서 발생한 반면, 위약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서는 0.6%에서 발생하였다. 이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자의 13%에서 보고된 반면, 위약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서는 3%에서 보고되었다. 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서 영구 중단으로 이어진 이상반응은 설사(2%), ALT 상승(2%), 감염(1%), 정맥혈전색전 사례(1%), 호중구 감소증(0.9%), 신 장애(0.9%), AST 상승(0.6%), 호흡곤란(0.6%), 폐 섬유증(0.6%) 및 빈혈, 발진, 체중 감소 및 혈소판 감소증(각 0.3%)이었다. 투여 기간 중 또는 30일의 추적관찰 기간 중 사망은 원인에 관계없이 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자 중 11명(3%)에서 보고된 반면, 위약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서는 3명(2%)에서 보고되었다. 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서 사망의 원인은 다음을 포함하였다: 기저 질병으로 인한 3명(0.9%), 폐 감염으로 인한 3명 (0.9%), 정맥혈전색전 사례로 인한 3명(0.9%), 간질성 폐렴(pneumonitis)으로 인한 1명(0.3%), 및 뇌경색증으로 인한 1명(0.3%)의 사망. 이 약 군에서 보고되고 위약군에 비해 2% 이상 더 많이 보고된 가장 흔한 이상반응(20% 이상)은 설사, 호중구 감소증, 피로, 감염, 오심, 복통, 빈혈, 구토, 탈모, 식욕 감소, 및 백혈구 감소증이었다(표 3). 가장 빈번하게 보고된(≥5%) 3 또는 4 등급의 이상반응은 호중구 감소증, 설사, 백혈구 감소증, ALT 상승, 및 빈혈이었다. 설사 발생률은 이 약 투여 시작 후 첫 달에 가장 높았다. 최초 설사 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 8일이었고, 2 및 3 등급에 대한 설사 지속 기간의 중앙값은 각각 11일과 8일이었다. 대부분의 설사는 지지 치료 및/또는 용량 감소로 회복 또는 소실되었다(88%). 설사를 나타낸 환자의 19%가 투여 생략을 필요로 하였고, 13%는 용량 감소를 필요로 하였다. 설사로 인한 최초 용량감소까지 걸린 시간의 중앙값은 38일이었다. 표 3: MONARCH 3에서 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 이상반응 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 N=327 위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 N=161 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 위장관 이상 설사 81 9 0 30 1 0 오심 39 <1 0 20 1 0 복통 29 1 0 12 1 0 구토 28 1 0 12 2 0 변비 16 <1 0 12 0 0 감염 및 기생충 감염 감염a 39 4 <1 29 2 <1 혈액 및 림프계 이상 호중구 감소증 41 20 2 2 <1 <1 빈혈 28 6 0 5 1 0 백혈구 감소증 21 7 <1 2 0 <1 혈소판 감소증 10 2 <1 2 <1 0 전신 이상 및 투여 부위 이상 피로 40 2 0 32 0 0 인플루엔자 유사 질병 10 0 0 8 0 0 피부 및 피하 조직 이상 탈모 27 0 0 11 0 0 발진 14 <1 0 5 0 0 가려움증 13 0 0 9 0 0 대사 및 영양 이상 식욕 감소 24 1 0 9 <1 0 검사 혈중 크레아티닌 상승 19 2 0 4 0 0 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가 16 6 <1 7 2 0 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가 15 3 0 7 1 0 체중 감소 10 <1 0 3 <1 0 호흡, 흉부 및 종격 이상 기침 13 0 0 9 0 0 호흡곤란 12 <1 <1 6 <1 0 신경계 이상 현기증 11 <1 0 9 0 0 a 감염 및 기생충 감염 신체 계통기관의 일부인 보고된 모든 선호 용어들을 포함한다. 가장 흔한 감염은 (>1%) 상기도 감염, 폐 감염, 인두염을 포함한다. MONARCH 3에서 추가 이상반응은 정맥 혈전색전 사례(심재성 정맥 혈전증, 폐 색전증, 및 골반 정맥 혈전증)를 포함하며, 이는 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자의 5%에서 보고되었고, 이에 비해 아나스트로졸 또는 레트로졸을 위약과 함께 투여 받은 환자에서는 0.6%에서 보고되었다. 표 4: MONARCH 3에서 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 실험실적 검사 이상 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 N=327 위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 N=161 실험실적 검사 이상 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 크레아티닌 상승 98 2 0 84 0 0 백혈구 감소 82 13 0 27 <1 0 빈혈 82 2 0 28 0 0 호중구 수 감소 80 19 3 21 3 0 림프구 감소 53 7 <1 26 2 0 혈소판 수 감소 36 1 <1 12 <1 0 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가 48 6 <1 25 2 0 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가 37 4 0 23 <1 0 크레아티닌 상승 아베마시클립은 사구체 기능에는 영향을 미치지 않으면서 신세뇨관 분비 수송체의 억제에 의해 혈청 크레아티닌을 증가시키는 것으로 확인되었다. 임상시험들에서 혈청 크레아티닌 상승(평균 증가, 0.2-0.3 mg/dL)은 이 약 투여 첫 28일 주기 이내에 발생하였으며, 투여 기간 동안 상승된 수준을 유지하였으나 안정적이었고, 투여 중단 시 회복되었다. 크레아티닌에 근거하지 않는 BUN, 시스타틴 C, 또는 계산된 GFR과 같은 대체 마커들은 신 기능이 손상되었는지 여부를 알아내기 위해 고려될 수 있다. MONARCH 2: 이 약과 풀베스트란트 병용 요법 이전의 보조 요법 또는 전이성 내분비 요법 중 또는 후에 질병이 진행된 HR-양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 여성 이 약(150 mg 1일 2회)과 풀베스트란트(500 mg) 병용 요법 대 위약과 풀베스트란트 병용 요법의 안전성이 MONARCH 2에서 평가되었다. 아래에 기술된 자료들은 MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 최소 1회 이상 투여 받은 HR-양성, HER2-음성 진행성 유방암 환자 441명에서 이 약에 대한 노출을 반영한다. 이 약과 풀베스트란트 병용 투여를 받은 환자에서 투여 기간 중앙값은 12개월이었고, 위약과 풀베스트란트 병용 투여를 받은 환자에서 8개월이었다. 이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자의 43%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 용량 감소로 이어진 이상반응은 설사 및 호중구 감소증이었다. 등급에 관계없이 설사로 인한 이 약 용량 감소는 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자의 19%에서 발생한 반면, 위약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서는 0.4%에서 발생하였다. 등급에 관계없이 호중구 감소증으로 인한 이 약 용량 감소는 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자의 10%에서 발생한 반면, 위약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서는 발생하지 않았다. 이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자의 9%에서 보고되었고, 위약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서는 3%에서 보고되었다. 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서 영구 중단으로 이어진 이상반응은 감염(2%), 설사(1%), 간독성(1%), 피로(0.7%), 오심(0.2%), 복통(0.2%) 급성 신장 손상(0.2%), 뇌경색(0.2%)이었다. 투여 기간 중 또는 30일의 추적관찰 기간 중 사망은 원인에 관계없이 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자 중 18명(4%)에서 보고된 반면, 위약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서는 10명(5%)에서 보고되었다. 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서 사망의 원인으로는 다음을 포함하였다: 기저 질병으로 인한 7명(2%), 패혈증으로 인한 4명(0.9%), 간질성 폐렴(pneumonitis)으로 인한 2명(0.5%), 간독성으로 인한 2명(0.5%), 뇌경색으로 인한 1명(0.2%). 이 약 군에서 보고된 가장 흔한 이상반응은(≥20%) 설사, 피로, 호중구 감소증, 오심, 감염, 복통, 빈혈, 백혈구 감소증, 식욕 감소, 구토, 및 두통이었다 (표 5). 가장 빈번하게 보고된(≥5%) 3 또는 4 등급의 이상반응은 호중구 감소증, 설사, 백혈구 감소증, 빈혈, 및 감염이었다. 표 5: MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 위약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 이상반응 이 약과 풀베스트란트 병용 N=441 위약과 풀베스트란트 병용 N=223 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 위장관 이상 설사 86 13 0 25 <1 0 오심 45 3 0 23 1 0 복통a 35 2 0 16 1 0 구토 26 <1 0 10 2 0 구내염 15 <1 0 10 0 0 감염 및 기생충 감염 감염b 43 5 <1 25 3 <1 혈액 및 림프계 이상 호중구 감소증c 46 24 3 4 1 <1 빈혈d 29 7 <1 4 1 0 백혈구 감소증e 28 9 <1 2 0 0 혈소판 감소증f 16 2 1 3 0 <1 전신 이상 및 투여 부위 이상 피로g 46 3 0 32 <1 0 말초 부종 12 0 0 7 0 0 발열 11 <1 <1 6 <1 0 대사 및 영양 이상 식욕 감소 27 1 0 12 <1 0 호흡, 흉부 및 종격 이상 기침 13 0 0 11 0 0 피부 및 피하 조직 이상 탈모 16 0 0 2 0 0 가려움증 13 0 0 6 0 0 발진 11 1 0 4 0 0 신경계 이상 두통 20 1 0 15 <1 0 미각 이상 18 0 0 3 0 0 현기증 12 1 0 6 0 0 검사 알라닌 아미노전이효소(ALT) 상승 13 4 <1 5 2 0 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 상승 12 2 0 7 3 0 크레아티닌 상승 12 <1 0 <1 0 0 체중 감소 10 <1 0 2 <1 0 a 복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 불편감, 복부 긴장감 포함. b 상기도 감염, 요로 감염, 폐 감염, 인두염, 결막염, 부비동염, 질염, 패혈증 포함. c 호중구 감소증, 호중구 수 감소 포함. d 빈혈, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, 적혈구 수 감소 포함. e 백혈구 감소증, 백혈구 수 감소 포함. f 혈소판 수 감소, 혈소판 감소증 포함. g 무기력증, 피로 포함. MONARCH 2에서 추가 이상반응은 정맥 혈전색전 사례(심재성 정맥 혈전증, 폐 색전증, 뇌 정맥동 혈전증, 쇄골하 정맥 혈전증, 액와 정맥 혈전증, DVT 하대정맥)를 포함하며, 이는 이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자의 5%에서 보고되었고, 이에 비해 풀베스트란트를 위약과 함께 투여 받은 환자에서는 0.9%에서 보고되었다. 표6: MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 위약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 실험실적 검사 이상 이 약과 풀베스트란트 병용 N=441 위약과 풀베스트란트 병용 N=223 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 모든 등급 % 3 등급 % 4 등급 % 크레아티닌 상승 98 1 0 74 0 0 백혈구 감소 90 23 <1 33 <1 0 호중구 수 감소 87 29 4 30 4 <1 빈혈 84 3 0 33 <1 0 림프구 감소 63 12 <1 32 2 0 혈소판 수 감소 53 <1 1 15 0 0 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가 41 4 <1 32 1 0 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가 37 4 0 25 4 <1 크레아티닌 상승 아베마시클립은 사구체 기능에는 영향을 미치지 않으면서 신세뇨관 분비 수송체의 억제에 의해 혈청 크레아티닌을 증가시키는 것으로 확인되었다. 임상시험들에서 혈청 크레아티닌 상승(평균 증가, 0.2-0.3 mg/dL)은 이 약 투여 첫 28일 주기 이내에 발생하였으며, 투여 기간 동안 상승된 수준을 유지하였으나 안정적이었고, 투여 중단 시 회복되었다. 크레아티닌에 근거하지 않는 BUN, 시스타틴 C, 또는 계산된 GFR과 같은 대체 마커들은 신 기능이 손상되었는지 여부를 알아보기 위해 고려될 수 있다. 2) 시판 후 경험 이 약의 시판 후 사용시 다음과 같은 이상반응들이 확인되었다. 이러한 반응들은 불확실한 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 그 빈도를 신뢰성있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 호흡기 질환: 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis). 피부 및 피하조직 이상: 다형성 홍반

버제니오정200밀리그램(아베마시클립)

효능/효과