1) 만성 림프구성 백혈병에서의 임상시험 경험 CLL14 이 약과 오비누투주맙 병용투여-대-클로람부실과 오비누투주맙 병용투여의 안전성은, 이전에 치료받은 적이 없으며 동반질환이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 개방 표지, 무작위 배정(1:1), 3상 임상시험을 통하여 평가되었다. 임상시험 치료에 대한 세부사항은 임상시험 정보 항에 기술되어 있다.[임상시험 참고] 자료 분석 시, 이 약의 노출 기간 중간값은 10.5개월 (범위: 0 ~ 13.5개월)이었으며, 오비누투주맙 및 클로람부실은 각각 6주기, 12주기였다 .중대한 이상반응은 이 약과 오비누투주맙 병용 투여군 환자의 49%에서 보고되었으며, 가장 자주 보고된 것은 열성 중성구 감소증과 폐렴(각 5%)이었다. 이 약 + 오비누투주맙 군에서, 이상반응으로 인해 투여를 중단한 환자는 16%, 용량을 감량한 환자는 21%, 일시중단한 환자는 74%였다. 이 약의 일시중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 중성구 감소증이었다. 중성구 감소증으로 인해 이 약 투여를 중단한 환자는 2%, 용량을 감량한 환자는 13%, 일시 중단한 환자는 41%였다. 표 8은 CLL14에서 보고된 이상반응을 제시한다. 이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관 분류, 비율 및 빈도별로 나열된다. 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려져 있지 않음(이용 가능한 자료로 추정할 수 없음)으로 정의된다. 각 빈도 그룹 내에서는 원하지 않은 효과가 감소하는 순으로 제시되어 있다. 표 8. 클로람부실 + 오비누투주맙 군과 비교하여 이 약 + 오비누투주맙 군에서 흔한(≥10%) 이상반응 신체 계통별 이상반응 이 약 + 오비누투주맙 (N=212) 클로람부실 + 오비누투주맙 (N=214) 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 모든 등급 (%) 3등급 이상 (%) 혈액 및 림프계 장애 중성구 감소증a 60 56 62 52 빈혈a 17 8 20 7 각종 위장관 장애 설사 28 4 15 1 오심 19 0 22 1 변비 13 0 9 0 구토 10 1 8 1 전신 질환 및 투여 부위 병태 피로a 21 2 23 1 감염 및 기생충 감염 상기도 감염a 17 1 17 1 a다양한 이상반응을 통합함. 이 약 + 오비누투주맙 군에서 10% 미만으로 보고된 다른 임상적으로 중요한 이상반응(모든 등급)은 다음과 같다: 혈액 및 림프계 장애: 발열성 중성구 감소증(6%) 감염 및 기생충 감염 (다양한 이상반응을 통합함): 폐렴(9%), 요로 감염(6%), 패혈증(4%) 대사 및 영양 장애: 종양 용해 증후군(1%) 이 약 + 오비누투주맙 병용 치료 완료 후, 이 약 단일 요법으로 치료하는 동안, 가장 흔한 모든 등급 이상반응(≥10% 환자)은 중성구 감소증(26%)이었다. 가장 흔한 3등급 이상의 이상반응(≥2% 환자)은 중성구 감소증(23%) 및 빈혈(2%)이었다. 표 9는 CLL14에서의 실험실수치 이상을 나타낸다. 표 9. 이 약+오비누투주맙으로 치료받은 환자에서 10%이상 새로 또는 악화된 임상적으로 중요한 실험실수치 이상 이 약 + 오비누투주맙 (N=212) 클로람부실 + 오비누투주맙 (N=214) 실험실수치 이상a 모든 등급 (%) 3 또는 4등급 (%) 모든 등급 (%) 3 또는 4등급 (%) 혈액학적 백혈구 감소증 90 46 89 41 림프구 감소증 87 57 87 51 중성구 감소증 83 63 79 56 혈소판 감소증 68 28 71 26 빈혈 53 15 46 11 화학적 혈액 크레아티닌 증가 80 6 74 2 저칼슘 혈증 67 9 58 4 고칼륨 혈증 41 4 35 3 고요산 혈증 38 38 38 38 a새로 또는 악화되었거나, 알려지지 않은 기저상태보다 악화된 실험실수치 이상 포함 이 약과 오비누투주맙을 병용 투여한 환자에서 2% 이상 보고된 4등급 실험실수치 이상은 중성구 감소증(32%), 백혈구 감소증 및 림프구 감소증(10%), 혈소판 감소증(8%), 저칼슘 혈증(8%), 고요산 혈증(7%), 혈중 크레아티닌 증가(3%), 고칼슘 혈증(3%), 저칼륨 혈증(2%)이었다. MURANO (GO28667) 이 약과 리툭시맙 병용투여 대 벤다무스틴과 리툭시맙 병용투여의 안전성은, 적어도 하나의 치료를 받은 적이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 공개, 무작위 배정, 3상 임상시험을 통하여 평가되었다. 시험 중 투여에 대한 세부사항은 임상시험 항에 나타내었다 [임상시험 참고]. 자료 분석 시, 벤다무스틴과 리툭시맙 병용 투여군에서의 노출 기간에 대한 중간값은 6개월이었고, 이 약과 리툭시맙 병용 투여군에서의 노출 기간 중간값은 22개월이었다. 중대한 이상반응은 이 약과 리툭시맙 병용 투여군 환자의 46%에서 보고되었으며, 가장 자주 보고된 것(≥5%)은 폐렴(9%)이었다. 이상반응으로 인한 치료 중단은 이 약과 리툭시맙을 병용투여 한 환자의 16%에서 발생하였다. 이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약과 리툭시맙으로 치료받은 환자의 15%에서 발생하였다. 이상반응으로 인한 투여 일시 중단은 이 약과 리툭시맙으로 치료받은 환자의 71%에서 발생하였다. 이 약의 치료 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 중성구 감소증과 혈소판감소증(각 3%)이었다. 표 10은 MURANO에서 보고된 약물이상반응을 제시하였다. 표 10. 벤다무스틴 + 리툭시맙 투여군과 비교하여 이 약 + 리툭시맙 투여군에서 모든 등급에서의 발생률 10% 이상이고 5% 이상 더 보고되거나, 3등급 이상에서는 2% 이상 더 보고된 약물이상반응 요약 이 약 + 리툭시맙 (N=194) 벤다무스틴 + 리툭시맙 (N=188) 신체 계통별 약물이상반응 모든 등급 (%) (빈도) 3 등급 이상 (%) 모든 등급 (%) 3 등급 이상 (%) 혈액 및 림프계 이상 중성구 감소증a 65 (매우 흔함) 62 50 44 위장관계 이상 설사 40 (매우 흔함) 3 17 1 감염 및 기생충감염증 상기도 감염a 39 (매우 흔함) 2 23 2 하기도 감염a 18 (매우 흔함) 2 10 2 근골격 및 결합 조직 이상 근육골격 통증a 19 (매우 흔함) 1 13 0 대사 및 영양 장애 종양 용해 증후군 3 (흔함) 3 1 1 a다양한 이상반응을 통합함. MURANO의 이 약과 리툭시맙 병용투여군에서 10% 이상 보고된 기타 이상반응(모든 등급) 및 기타 중요한 이상반응은 다음과 같았다: 혈액 및 림프계 이상: 빈혈(16%), 혈소판 감소증(15%), 발열성 중성구 감소증(4%) 위장관계 이상: 오심(21%), 변비(14%), 복통(13%), 점막염(10%), 구토(8%) 호흡기계 이상: 기침(22%) 전신 질환 및 투여 부위 상태: 피로(22%), 발열(15%) 피부 이상: 발진(13%) 신경계 및 정신 질환: 두통(11%), 불면증(11%) 감염 및 기생충감염증: 폐렴(10%), 패혈증(1%) 이 약과 리툭시맙 병용 치료 완료 후 이 약 단일 요법으로 치료하는 동안 보고된 가장 흔한 모든 등급 이상반응(≥ 10% 환자)은 상기도 감염(21%), 설사(19%), 중성구 감소증(16%), 하기도 감염(11%) 이었으며; 가장 흔한 3 또는 4 등급의 이상반응(≥ 2% 환자)은 중성구 감소증(12%), 빈혈(3%) 이었다. 실험실수치 이상 MURANO에서 확인된 가장 흔하게 치료 후 발생한(treatment-emergent) 실험실수치 이상은 표 11과 같다. 표 11. 가장 흔하게(≥10%) 기저상태보다 악화되거나 새로 보고되고, 벤다무스틴+리툭시맙 투여군과 비교하여 이 약+리툭시맙 투여군에서 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3등급 또는 4등급) 더 발생한 실험실수치 이상 이 약+리툭시맙 (N=194) 벤다무스틴+리툭시맙 (N=188) 실험실수치 이상 모든 등급a (%) 3등급 또는 4등급 (%) 모든 등급a (%) 3등급 또는 4등급 (%) 혈액학적 백혈구감소 89 46 81 35 림프구감소 87 56 79 55 중성구감소 86 64 84 59 화학적 저칼슘혈증 62 5 51 2 저인산혈증 57 14 35 4 AST/SGOT 상승 46 2 31 3 고요산혈증 36 36 33 33 알칼리성 인산분해효소 상승 35 1 20 1 고빌리루빈혈증 33 4 26 3 저나트륨혈증 30 6 20 3 저칼륨혈증 29 6 18 3 고칼륨혈증 24 3 19 2 고나트륨혈증 24 1 13 0 저혈당증 16 2 7 0 a 기저상태보다 악화되거나 새로 보고된 실험실수치 이상 이 약과 리툭시맙을 병용투여한 환자에서 2% 이상 보고된 새로운 4등급 실험실수치 이상은 중성구감소(31%), 림프구감소(16%), 백혈구감소(6%), 혈소판감소(6%), 고요산혈증(4%), 저칼슘혈증(2%), 저혈당증(2%), 고마그네슘혈증(2%)이었다. MURANO에서 이 약과 리툭시맙 병용투여 환자에 대한 장기 안전성 결과(노출 중앙값 48.1개월, 범위 0.3 ~ 60.1 개월), 안전성 프로파일이 두 약물에서 알려진 안전성 프로파일과 대체로 일치하였다. 단독 요법 연구(M13-982, M14-032 및 M12-175) 이 약의 안전성은 두 건의 제2상 임상시험(M13-982[자료마감일 2016년 6월 10일] 및 M14-032[자료마감일 2017년 1월 31일]) 및 한 건의 제1상 임상시험(M12-175[자료마감일 2016년 6월 10일])에서 치료 받은 352명의 환자에 대한 통합 데이터에 근거한다. 이들 임상시험에는 17p결실이 있거나(n=212) B세포 수용체 경로 저해제에 실패한 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL) 환자(n=148)와 소림프구성림프종(small lymphocytic lymphoma, SLL) 환자(n=8)가 포함되었다. 환자들은 용량 증량 일정을 따른 후 1일 1회 이 약 400mg을 단독투여 받았다. 중대한 이상반응은 환자의 52%에서 보고되었고 질환의 진행과 관계없이 가장 자주 보고된 중대한 이상반응(≥5%)은 폐렴(9%), 발열성 중성구 감소증(5%)과 패혈증(5%)이었다. 9%의 환자가 질병의 진행과 관계없는 이상반응으로 시험 참여가 중단되었다. 이상반응으로 인해 환자의 13%는 투여량을 감소하였으며 36%는 일시적으로 투여를 중단했다. 용량 감소 또는 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 중성구 감소증이었다(각각 5%). 표 12에는 이 약의 단독요법을 사용한 만성 림프구성 백혈병 환자들에 대한 세 건의 임상시험 동안 확인된 이상반응이 제시되어 있다. 표 12. 이 약을 단독 요법으로 치료 받은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자에서 10% 이상 보고된 모든 등급 이상반응 또는 5% 이상 보고된 3등급 이상 이상반응 신체 계통별 이상반응 빈도 (모든 등급) N = 352 모든 등급(%) N=352 3등급 이상(%) N = 352 혈액 및 림프계 이상 중성구 감소증a 매우 흔함 50 45 빈혈a 매우 흔함 33 18 혈소판 감소증a 매우 흔함 29 20 림프구 감소증a 매우 흔함 11 7 발열성 중성구 감소증 흔함 6 6 위장관계 이상 설사 매우 흔함 43 3 오심 매우 흔함 42 1 복통a 매우 흔함 18 3 구토 매우 흔함 16 1 변비 매우 흔함 16 <1 점막염a 매우 흔함 13 <1 전신 질환 및 투여 부위 상태 피로a 매우 흔함 32 4 부종a 매우 흔함 22 2 발열a 매우 흔함 18 <1 감염 및 기생충 감염증 상기도 감염a 매우 흔함 36 1 폐렴a 매우 흔함 14 8 하기도 감염a 매우 흔함 11 2 근골격 및 결합 조직 이상 근육골격 통증a 매우 흔함 29 2 관절통 매우 흔함 12 <1 신경계 이상 두통 매우 흔함 18 <1 어지러움a 매우 흔함 14 0 호흡기계, 흉부 및 종격동 이상 기침a 매우 흔함 22 0 호흡곤란a 매우 흔함 13 1 피부 및 피하 조직 이상 발진 매우 흔함 18 <1 a 다양한 이상반응을 통합함. 이 약의 기타 약물이상반응은 패혈증b(모든 등급 5%, 3등급 이상 3%)이었다. (b 다양한 이상반응을 통합함.) 실험실수치 이상 이 약 투여 시 기저상태 보다 악화되거나 새로 보고된 실험실수치 이상은 표13과 같다. 표 13. 이 약을 단독 요법으로 치료 받은 만성 림프구성 백혈병 환자에서 기저상태 보다 악화되거나 새로 보고된 실험실수치 이상(≥40% 모든 등급 또는 ≥10% 3 등급 또는 4등급) 실험실수치이상 모든 등급 (%)a N=352 3 등급 또는 4등급 (%) N=352 혈액학적 백혈구감소 89 42 중성구감소 87 63 림프구감소 74 40 빈혈 71 26 혈소판감소 64 31 화학적 저칼슘혈증 87 12 고혈당증 67 7 고칼륨혈증 59 5 AST 상승 53 3 저알부민혈증 49 2 저인산혈증 45 11 저나트륨혈증 40 9 a 기저상태 보다 악화되거나 새로 보고된 실험실 수치 이상 2) 급성 골수성 백혈병에서의 임상시험 경험 VIALE-A 이 약과 아자시티딘 병용투여(N=283)-대-위약과 아자시티딘 병용투여(N=144)의 안전성은, 새로 급성 골수성 백혈병(AML)을 진단받은 환자를 대상으로 한, 이중 눈가림 무작위 배정 시험에서 평가되었다. 시험 치료에 대한 자세한 사항은 임상시험 정보 항에 기술되어 있다[임상시험 참고]. 치료 기간 중앙값은 이 약과 아자시티딘 병용군에서는 7.6개월(범위: <0.1 ~ 30.7개월), 위약과 아자시티딘 병용군에서는 4.3개월(범위: 0.1 ~ 24.0개월)이었다. 아자시티딘 주기 수의 중앙값은 이 약과 아자시티딘 병용군에서는 7.0이었고(범위: 1.0 ~ 30.0), 위약과 아자시티딘 병용군에서는 4.5였다(범위: 1.0 ~ 26.0). 이 약과 아자시티딘 병용군에서, 중대한 이상반응은 환자의 83%에서 보고되었으며, 가장 흔하게 보고된(≥5%) 이상반응은 발열성 중성구 감소증(30%), 폐렴(23%) 및 패혈증(16%)이다. 위약과 아자시티딘 병용군에서, 중대한 이상반응은 환자의 73%에서 보고되었다. 이 약과 아자시티딘 병용군에서, 이상반응으로 인한 이 약 치료 중단은 24%, 이 약 용량 감량은 2%, 이 약 투여 일시 중단은 72%의 환자에서 있었다. 골수에서의 백혈병 제거를 달성한 환자들 중, 53%는 절대 중성구 수(ANC) <500/uL으로 인해 투여 일시 중단을 경험하였다. 위약과 아자시티딘 병용군에서, 이상반응으로 인한 위약 치료 중단은 20%, 위약 용량 감소는 4%, 위약 투여 일시 중단은 57%의 환자에서 있었다. 이 약과 아지시티딘 병용군에서, 환자의 ≥5%에서 이 약의 중단을 초래한 사례는 없었다. 이 약과 아자시티딘 병용군에서 이 약 투여 일시 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응(≥5%)은 발열성 중성구 감소증(20%), 중성구 감소증(20%), 폐렴(14%), 혈소판 감소증(10%) 그리고 패혈증 (8%)이었다. 위약과 아자시티딘 병용군에서, 위약 투여 일시 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응(≥5%)은 폐렴(14%), 중성구 감소증(10%) 및 패혈증(6%)이었다. 이 약과 아자시티딘 병용군에서 30일 및 60일 관찰된 사망률은 각각 7%(21/283) 및 15%(43/283)이었다. 표 14는 VIALE-A에서 보고된 이상반응을 제시한다. 이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관 분류, 비율 및 빈도별로 나열된다. 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려져 있지 않음(이용 가능한 자료로 추정할 수 없음)으로 정의된다. 각 빈도 그룹 내에서는 원하지 않은 효과가 감소하는 순으로 제시되어 있다. 표 14. 위약 + 아자시티딘 투여군과 비교하여 이 약 + 아자시티딘 투여군에서 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3등급 이상) 더 보고된 흔한(≥ 10%) 이상반응 신체 계통별 이상반응 모든 등급 빈도 이 약+아자시티딘 (N=283) 위약+아자시티딘 (N=144) 모든 등급(%) 3등급 이상(%) 모든 등급(%) 3등급 이상(%) 혈액 및 림프계 장애 혈소판 감소증a 매우 흔함 51 48 41 38 중성구 감소증b 매우 흔함 45 45 30 28 발열성 중성구 감소증 매우 흔함 42 42 19 19 빈혈c 매우 흔함 28 26 21 20 각종 위장관 장애 오심 매우 흔함 44 2 35 <1 설사 매우 흔함 41 5 33 3 구토 매우 흔함 30 2 23 <1 구내염 매우 흔함 12 <1 6 0 전신 장애 및 투여 부위 병태 피로 매우 흔함 21 3 17 1 무력증 매우 흔함 16 4 8 <1 감염 및 기생충 감염 패혈증d 매우 흔함 18 18 14 14 대사 및 영양 장애 식욕 감소 매우 흔함 25 4 17 <1 근골격 및 결합 조직 장애 관절통 매우 흔함 12 <1 5 0 각종 신경계 장애 어지러움/실신e 매우 흔함 19 4 8 1 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 호흡 곤란 매우 흔함 13 3 8 2 각종 혈관 장애 출혈f 매우 흔함 38 10 37 6 저혈압 매우 흔함 10 5 6 3 a혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소 포함. b중성구 감소증 및 중성구 수 감소 포함. c빈혈 및 헤모글로빈 감소 포함. d패혈증, 대장균 패혈증, 패혈성 쇼크, 균혈증, 포도상 구균 패혈증, 클레브시엘라 패혈증, 슈도모나스 패혈증, 요로성 패혈증, 세균성 패혈증, 칸디다 패혈증, 클로스트리듐 패혈증, 장구균성 패혈증, 진균성 패혈증, 호중구 감소성 패혈증, 연쇄상 구균 패혈증 포함. e현훈, 어지러움, 실신, 전실신 포함. f여러 용어를 포함; 환자의 ≥5%에서 발생한 비출혈, 점상 출혈 및 혈종. 이 약 + 아자시티딘 투여군에서 보고된 기타 이상반응(모든 등급)은 다음과 같다: 각종 위장관 장애: 복통(11%) 간담도 장애: 담낭염/담석증a(4%) 감염 및 기생충 감염: 폐렴b (34%), 요로 감염(9%) 임상 검사: 혈액 빌리루빈 증가(7%), 체중 감소(13%) 대사 및 영양 장애: 저칼륨 혈증(29%), 종양 용해 증후군(1%). 각종 신경계 장애: 두통(11%) a다음의 용어 포함: 급성 담낭염, 담석증, 담낭염, 만성 담낭염. b다음의 용어 포함: 폐렴, 폐 감염, 기관지 폐 아스페르길루스증, 진균성 폐렴, 클레브시엘라 폐렴, 비정형 폐렴, 바이러스 폐렴, 감염성 흉막 삼출, 헤모필루스 폐렴, 폐렴 구균 폐렴, 호흡기 세포 융합 바이러스 폐렴, 폐 진균증, 폐 노카르디아증, 결핵. 표 15는 VIALE-A에서의 실험실수치 이상을 나타낸다. 표 15. 이 약+아자시티딘을 투여한 급성 골수성 백혈병 환자에서 위약+아자시티딘 투여 환자에 비해 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3등급 또는 4등급) 더 발생한, 새로 또는 악화된 실험실수치 이상 (≥10%) 이 약 + 아자시티딘 위약 + 아자시티딘 실험실수치 이상 모든 등급 (%) 3 또는 4등급 (%) 모든 등급 (%) 3 또는 4등급 (%) 혈액학적 중성구 감소 98 98 88 81 혈소판 감소 94 88 94 80 림프구 감소 91 71 72 39 헤모글로빈 감소 61 57 56 52 화학적 빌리루빈 증가 53 7 40 4 칼슘 감소 51 6 39 9 나트륨 감소 46 14 47 8 알칼리 인산분해효소 증가 42 1 29 <1 혈액 중탄산염 감소 31 <1 25 0 비율을 계산하는 데 사용된 분모는 치료 후 값이 하나 이상인 환자 수를 기준으로 위약+아자시티딘 군에서 85~144, 이 약+아자시티딘 군에서 125~283로 다양했음. M14-358 이 약과 아자시티딘(N=67) 또는 데시타빈(N=13) 병용 요법의 안전성은 새로 AML을 진단받은 환자를 대상으로 한, 비무작위 배정 시험인 M14-358에서 평가되었다. 베이스라인에서, 환자들은 만 75세 이상이거나, 다음 기준 중 최소 하나 이상을 토대로 집중 화학요법을 사용할 수 없도록 하는 동반질환이 있었다: 베이스라인 ECOG 수행 능력이 2-3, 중증의 심장 또는 폐 동반질환, 중등도 간장애, CLcr<45mL/분, 또는 기타 동반질환 [임상시험 정보 항 참조]. 환자들은 용량 증량 단계 완료 후 이 약 400mg을 경구로 1일 1회 받으며, 아자시티딘 (각 28일 주기의 1-7일차에 정맥 또는 피하로 75mg/m2) 또는 데시타빈(각 28일 주기의 1-5일차에 정맥으로 20mg/m2)을 병용 투여 받았다. 아자시티딘 아자시티딘과 병용하여 투여한 이 약 노출 기간의 중앙값은 6.5개월이었다 (범위: 0.1 ~ 38.1개월). 이 시험에서 아자시티딘과 병용하는 이 약의 안전성은 VIALE-A의 안전성과 일치하였다. 데시타빈 데시타빈과 병용하여 투여한 이 약 노출 기간의 중앙값은 8.4개월이었다 (범위: 0.5 ~ 39개월). 중대한 이상반응은 데시타빈과 병용하는 이 약을 받은 환자의 85%에서 보고되었으며, 가장 자주(≥10%) 보고된 것은 패혈증(진균성 제외; 46%), 발열성 중성구 감소증(38%), 폐렴(31%)이었다. 1건(8%)의 치명적인 균혈증 이상반응은 치료 시작 후 30일 이내에 발생하였다. 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 영구 중단한 환자는 38%였다. 영구 중단을 초래한 가장 흔한(≥5%) 이상반응은 폐렴(8%)이었다. 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 일시 중단한 환자는 69%였다. 투여 일시 중단을 초래한 가장 흔한(≥10%) 이상반응은 중성구 감소증(38%), 발열성 중성구 감소증(23%), 백혈구 감소증(15%), 폐렴(15%)이었다. 이상반응으로 인해 이 약의 용량을 감량한 환자는 15%였다. 가장 흔한(≥5%) 이상반응은 중성구 감소증(15%)이었다. 가장 흔한(≥30%) 이상반응은 발열성 중성구 감소증(69%), 피로(62%), 변비(62%), 근골격 통증(54%), 어지러움(54%), 오심(54%), 복통(46%), 설사(46%), 폐렴(46%), 패혈증(진균성 제외; 46%), 기침(38%), 발열(31%), 저혈압(31%), 구인두 통증(31%), 부종(31%), 구토(31%)였다. 가장 흔한(≥30%) 실험실수치 이상은 중성구 감소(100%), 림프구 감소(100%), 백혈구 감소(100%), 혈소판 감소(92%), 칼슘 감소(85%), 헤모글로빈 감소(69%), 혈당 증가(69%), 마그네슘 감소(54%), 칼륨 감소(46%), 빌리루빈 증가(46%), 알부민 감소(38%), 알칼리 인산 분해 효소 증가(38%), 나트륨 감소(38%), ALT 증가(31%), 크레아티닌 증가(31%), 칼륨 증가(31%)였다. 3) 중요한 이상반응 ① TLS 이 약의 투여를 시작할 때의 TLS는 알려진 중요한 위험이다. 만성 림프구성 백혈병 단독요법 임상시험 (M13-982와 M14-032) 초기 제1상 용량 탐색 임상시험에서는 용량 증량 기간(2-3주)이 더 짧았고 시작 용량이 더 높았는데, 해당 임상시험에서의 TLS 발생률은, 치명적인 사례 2건과 급성 신부전 3건(1건은 투석 필요)을 포함하여 13%(10/77, 실험실 검사 수치상 TLS 5 건, 임상적TLS 5건)이었다. TLS 위험은 용량 요법 수정 및 예방 및 모니터링 조치를 변경한 이후 감소되었다[용법․용량 참조]. 베네토클락스 임상시험에서, 측정 가능한 림프절 크기≥10cm이거나 ALC ≥25 x 109/L이면서 측정 가능한 림프절 크기 ≥5cm인 환자들은, 용량 증량 기간 중 20mg과 50mg을 투여하는 첫 날 동안 집중적 수분 공급과 모니터링을 할 수 있도록 입원시켰다. 168명의 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 1일 용량 20mg으로 시작하여 5주에 걸쳐 1일 용량 400mg까지 증량한 M13-982 임상시험과 M14-032 임상시험에서 TLS 비율은 2%였다. 모든 사례는 실험실 검사 수치상 TLS(24시간 이내에 다음 기준 중 2가지 이상을 만족하는 실험실 검사 수치 이상: 칼륨 >6mmol/L, 요산 >476µmol/L, 칼슘 <1.75mmol/L, 또는 인산>1.5mmol/L )이었거나, 림프절 크기가 5cm 이상 및/또는 ALC ≥25 x 109/L인 환자에서 TLS 사례로 보고된 경우였다. 모든 사례는 5일 이내에 해결되었다. 이들 환자에서 급성 신부전, 심장 부정맥, 돌연사 및/또는 발작과 같은 임상 결과가 일어난 TLS는 관찰되지 않았다. 모든 환자의 CrCl 은 50mL/min이상이었다. TLS와 관련된 실험실수치 이상은 고칼륨혈증(모든 등급 17%, 3등급 이상 1%), 고인산혈증(모든 등급 14%, 3등급 이상 2%), 저칼슘혈증(모든 등급 16%, 3등급 이상 2%), 고요산혈증(모든 등급 10%, 3등급 이상 <1%)이었다. MURANO 공개, 무작위배정, 3상 임상시험(MURANO)에서, 이 약과 리툭시맙 병용 치료한 환자에서의 TLS 발병률은 3%(6/194) 이었다. 389명중 77명의 환자가 연구에 등록된 후, 임상시험계획서는 ’용법용량’과 같이 TLS 예방 및 모니터링 조치를 포함하도록 수정되었다[용법용량 참조]. 이 약의 용량 증량 일정 중 발생한 모든 TLS는 2일 이내로 해결되었다. 6 명의 환자 모두 용량 증량을 완료하였으며, 이 약의 일일 권장 투여량인 400mg에 도달하였다. 현재의 5 주간의 용량 증량 일정과 TLS 예방 및 용법용량에 설명된 모니터링 조치[용법용량 참조]를 따르는 환자에서 임상적인 TLS가 관찰되지 않았다. TLS와 관련된 3등급 이상의 실험실수치 이상은 고칼륨혈증 1%, 고인산혈증 1%, 고요산혈증 1% 이었다. CLL14 개방표지, 무작위 배정, 3상 임상시험(CLL14)에서, 이 약 + 오비누투주맙 치료를 받은 환자의 TLS 발생률은 1%(3/212)였다 [경고 항 참조]. TLS 3 건 모두 해결되었으며 시험에서의 중도 탈락을 요하지 않았다. TLS 발생으로 인해 오비누투주맙 투여가 지연된 사례가 2건 있었다. 급성 골수성 백혈병 VIALE-A 이 약과 아자시티딘을 병용한 무작위 배정, 3상 임상시험(VIALE-A)에서의 TLS 발생률은 1.1%(3/283, 임상적 TLS 1건)였다. 이 연구들은 이 약을 시작하기 전에 백혈구 수를 25 x 109/L 미만으로 감소하는 것, 그리고 표준 예방 및 모니터링 조치에 추가로 용량 증량 일정이 요구되었다 [용법 용량 항 참조]. 모든 TLS 사례는 증량 중 발생하였다. 데시타빈과 이 약 병용 (M14-358) 이 약과 데시타빈을 병용 투여했을 때 보고된 실험실 검사 수치상 TLS 또는 임상적 TLS 사례는 없었다. ② 중성구 감소증 중성구 감소증은 이 약 투여 시 확인된 위험이다. 만성 림프구성 백혈병 MURANO MURANO 연구에서 이 약 및 리툭시맙 병용투여군의 61%의 환자에서 중성구 감소증(모든 등급)이 보고되었다. 이 약 및 리툭시맙으로 치료받은 환자의 43%가 투여 일시 중단을 경험했으며 중성구 감소증으로 인해 3%의 환자가 이 약의 치료를 중단하였다. 3 등급의 중성구 감소증은 32%의 환자에서 보고되었고 4 등급의 중성구 감소증은 26%의 환자에서 보고되었다. 3 또는 4 등급의 중성구 감소증 기간의 중간값은 8 일 (범위: 1-712 일) 이었다. 발열성 중성구 감소증, 3등급 이상 및 중대한 감염을 포함한 중성구 감소증의 임상적인 합병증은 벤다무스틴 및 리툭시맙 치료군에서 보고된 비율과 비교하였을 때, 이 약 및 리툭시맙으로 치료한 환자군에서 더 낮은 비율로 나타났다; 발열성 중성구 감소증: 4 % vs 10 %, 3등급 이상의 감염: 18 % vs 23 %, 중대한 감염: 21 % vs 24 %. CLL14 CLL14 연구에서 중성구 감소증(모든 등급)은 이 약+오비누투주맙 군 중 58%의 환자에서 보고되었다. 중성구 감소증으로 인해 이 약 투여를 일시 중단한 환자는 41%, 용량을 감량한 환자는 13%, 이 약 투여를 중단한 환자는 2%였다. 3등급 중성구 감소증이 발생한 환자는 25%였으며, 4등급 중성구 감소증은 28%의 환자에서 보고되었다. 3 또는 4등급 중성구 감소증의 지속기간 중간값은 22일이었다 (범위: 2 ~ 363일). 다음의 중성구 감소증 합병증은 이 약+오비누투주맙 군과 오비누투주맙+클로람부실 군에서 각각 보고되었다: 발열성 중성구 감소증 6% vs. 4%, 3등급 이상 감염 19% vs. 16%, 중대한 감염 19% vs. 14%. 이 약+오비누투주맙 군에서 치료기간 및 치료 후 기간동안 각각 1.9%에서 치명적인 감염이 보고되었다. 급성 골수성 백혈병 VIALE-A VIALE-A 시험에서, 3등급 이상의 중성구 감소증은 환자의 45%에서 보고되었다. 이 약+아자시티딘군-대-위약+아자시티딘 군에서 각각 다음과 같이 보고되었다: 발열성 중성구 감소증 42% vs. 19%, 3등급 이상 감염 64% vs. 51%, 중대한 감염 57% vs. 44%. M14-358 M14-358 시험에서, 중성구 감소증은 이 약+데시타빈을 투여 받은 환자의 38%(모든 등급) 및 38%(3등급 또는 4등급)에서 보고되었다.

벤클렉스타정10밀리그램(베네토클락스)

전문가 요약

효능/효과