1) 임상시험 경험 임상시험은 매우 다양한 조건에서 실시되므로, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 약물 임상시험에서의 비율과 직접 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다. 새로 진단된 만성기의 필라델피아염색체 양성 만성골수성백혈병(CP Ph+ CML) 또는 이전요법에 내성 또는 불내약성을 보이는 만성기, 가속기, 급성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(CP, AP, BP Ph+ CML)환자의(N=814) 20%이상에서 가장 흔한 이상반응은 설사(80%), 발진(44%), 구역(44%), 복통(43%), 구토(33%), 피로(33%), 간 기능장애(33%), 기도감염(25%), 발열(24%) 및 두통(21%)이었다. 20%이상의 환자에서 베이스라인 대비 악화된 가장 흔한 실험실적 검사 이상은 크레아티닌 증가(93%), 헤모글로빈 감소(90%), 림프구수 감소(72%), 혈소판 감소(69%), ALT 증가(58%, 알라닌아미노전달효소), 칼슘감소(53%), 백혈구수 감소(52%), 절대호중구수 감소(50%), AST 증가(50%, 아스파르테이트아미노전달효소), 포도당 증가(46%), 인 감소(44%), 요산염 증가(41%), 알칼리성 인산분해효소 증가(40%), 리파아제 증가(36%), 크레아틴키나아제 증가(29%) 및 아밀라아제 증가(24%)였다. (1) 새로 진단된 만성기 만성골수성백혈병(CP CML) 환자에서의 이상반응 이 임상시험에서 새로 진단된 CP CML 환자 533명을 무작위 배정하여 매일 이 약 400mg 또는 이매티닙 400mg 단일제제를 투여했다(새로 진단된 CP CML 임상시험). 안전성 모집단(이 약을 적어도 1회 투여)에는 다음이 포함된다: 새로 진단된 CP CML 환자 268명은 이 약 투여기간의 중앙값이 55개월(범위: 0.3 - 60개월)이고, 용량 중앙값은 394 mg/day이었다. 이 약을 투여받은 새로 진단된 CP CML환자의 22%에서 중대한 이상반응이 발생했다. 환자의 2%초과에서 보고된 중대한 이상반응은 간기능 장애(4.1%), 폐렴(3.4%), 관상동맥질환(3.4%) 및 위장염(2.2%)이었다. 3명의 환자(1.1%)에서 치명적인 이상반응이 발생했으며, 이는 관상동맥질환(0.4%), 급성 심부전(0.4%) 및 신부전(0.4%)으로 인한 것이었다. 이 약을 투여받은 새로 진단된 CP CML환자의 20%가 이상반응으로 인해 이 약 투여를 영구 중단하였다. 환자의 2%초과에서 영구 중단을 초래한 이상반응에는 간기능 장애(9%)가 포함되었다. 이상반응으로 인한 이 약의 용량 조절(투여의 일시중단 또는 감량)은 새로 진단된 CP CML 환자의 68%에서 발생했다. 환자의 5%초과에서 투여의 일시중단 또는 감량이 필요했던 이상반응에는 간기능장애(27%), 혈소판감소증(16%), 설사(16%), 리파아제 증가(10%), 호중구감소증(7%), 복통(6%), 발진(5%)이 포함되었다. 이 약을 투여받은 새로 진단된 CML 환자(N=268)의 20% 초과에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 설사(75%), 간기능 장애(45%), 발진(40%), 복통(39%), 구역(37%), 피로(33%), 기도 감염(27%), 두통(22%) 및 구토(21%)였다. 20%이상의 환자에서 베이스라인 대비 악화된 가장 흔한 실험실적 검사 이상은 크레아티닌 증가(94%), 헤모글로빈 감소(89%), 림프구수 감소(84%), ALT 증가(68%), 혈소판수 감소(68%), 포도당 증가(57%), AST 증가(56%), 칼슘 감소(55%), 인 감소(54%), 리파아제 증가(53%), 백혈구수 감소(50%), 절대 호중구 수 감소(42%), 알칼리성 인산분해효소 증가(41%), 크레아틴키나아제 증가(36%) 및 아밀라아제 증가(32%)였다. 표 2은 제3상 임상시험의 CP CML 안전성 모집단에서 모든 등급의 10% 이상 및 3 또는 4등급(3/4)의 이상반응이다. [표 2] 새로 진단된 만성기 CML 환자 대상 임상시험에서의 보수티닙 400 mg 투여 시 이상반응(10% 이상)* 기관계 선호용어 보수티닙 400mg 만성기 CML (N=268) 이매티닙 400mg 만성기 CML (N=265) 모든등급% 3/4 등급% 모든등급% 3/4 등급% 위장관 설사 75 9 40 1 복통a 39 2 27 1 구역 37 0 42 0 구토 21 1 20 0 변비 13 0 6 0 간담도 간기능 장애f 45 27 15 4 피부 및 피하조직 발진d 40 2 30 2 가려움 11 <1 4 0 전신 및 투여부위 피로b 33 1 30 <1 발열 17 1 11 0 부종g 15 0 46 2 감염 기도감염e 27 1 25 <1 신경계 두통 22 1 15 1 근골격계 및 결합조직 관절통 18 1 18 <1 등통증 12 <1 9 <1 호흡기, 흉부, 종격 기침 11 0 10 0 호흡곤란 11 1 6 1 대사 및 영양 식욕감소 11 <1 6 0 혈관 고혈압c 10 5 11 5 *최소 57개월 추적관찰에 기반한다. 약물이상반응은 투여 후 발생한 모든 인과관계가 있는 이상반응에 기반한다. 공통성 층화는 전체 열의 '모든 등급'에 기반한다. '3등급', '4등급' 열은 최대독성을 나타낸다. a복통은 다음의 선호용어(PT)를 포함한다: 복부 불편감, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부압통, 소화 불량, 상복부 불편감 및 위장관 통증. b피로는 다음의 PT를 포함한다: 무력증, 피로, 권태. c고혈압*은 다음의 PT를 포함한다: 수축기혈압 증가, 고혈압, 고혈압위기, 고혈압성 심장질환, 고혈압성 망막병증. f간기능장애는 다음의 PT를 포함한다: 알라닌 아미노전달효소 증가, 아스파르테이트 아미노전달효소 증가, 결합 빌리루빈 증가, 혈액 알칼리성 인산분해효소 증가, 혈액 빌리루빈 증가, 약물유발 간손상, 감마 글루타밀전이효소 증가, 간효소 증가, 간지방증, 간염, 독성간염, 간세포손상, 간독성, 고빌리루빈혈증, 황달, 간장애, 간기능검사 증가, 안구 황달, 아미노전달효소 증가. g부종은 다음의 PT를 포함한다: 눈부종, 눈꺼풀 부종, 안면부종, 부종, 말초부종, 안와 부종, 안와 주위 부종, 안와 주위 종창, 말초 종창, 종창, 얼굴 종창, 눈꺼풀 종창, 혀 종창. d발진은 다음의 PT를 포함한다: 여드름, 수포, 피부염, 여드름양 피부염, 물집 피부염, 전신 탈락피부염, 호산구증가 및 전신증상을 동반한 약물반응, 발한이상습진, 습진, 건조습진, 홍반, 결절홍반, 생식기 발진, 편평태선, 혈관주위 피부염, 광민감성 반응, 건선, 발진, 홍반성 발진, 반상발진, 반상-구진발진, 구진발진, 가려움발진, 농포성 발진, 소수포성 발진, 지루각화, 피부 변색, 피부 탈락, 피부 색소침착저하, 피부자극, 피부병변, 울혈피부염. e기도 감염은 다음의 PT를 포함한다: 비인두염, 기도울혈, 기도감염, 바이러스성 기도감염, 상기도 감염. 새로 진단된 CP CML 환자를 대상으로 한 무작위배정 임상시험에서 이 약 투여군의 1명이 3등급 QTcF 연장(>500 msec)을 경험했다. QT간격 연장을 포함하여, 조절되지 않거나 중대한 심혈관계질환 환자는 프로토콜에 의해 제외되었다. 제3상의 새로 진단된 CML 안전성 모집단에서 임상적으로 유의미하거나 중증의 3/4등급 실험실적 검사 이상은 표3와 같다. [표 3] 보수티닙 400 mg 임상시험에서 새로 진단된 CML환자의 베이스라인 대비 악화된 실험실적 검사 이상(>20%) 선택* 보수티닙 N=268 % 이매티닙 N=265 % 모든 등급 3/4 등급 모든 등급 3/4 등급 혈액학적 지표 혈소판수 감소 68 14 60 6 절대 호중구수 감소 42 9 65 20 헤모글로빈 감소 89 9 90 7 백혈구수 감소 50 6 70 8 림프구수 감소 84 12 82 14 생화학적 지표 SGPT/ALT 증가 68 26 28 3 SGOT/AST 증가 56 13 29 3.4 리파아제 증가 53 19 35 8 인 감소 54 9 69 21 아밀라아제 증가 32 3.4 18 2.3 알칼리성 인산분해효소 증가 41 0 43 0.4 칼슘 감소 55 1.5 57 1.1 혈당 증가 57 3 65 3.4 크레아틴키나아제 증가 36 3 65 5 크레아티닌 증가 94 1.1 98 0.8 *최소 57개월 추적관찰에 기반한다. SGPT=혈청 글루탐피루빈산(glutamate-pyruvate) 아미노전달효소, SGOT= 혈청 글루탐옥살아세트산 아미노전달효소, N/n=환자 수 CTCAE v 4.03에 따른 등급 (2) 이매티닙 내성 또는 불내약성 Ph+ CP, AP 및 BP CML 환자에서의 이상반응 단일군 임상시험에 이전요법에 내성 또는 불내약성을 보인 Ph+ CP, AP, BP CML 환자들이 등록되었다. 안전성 모집단(적어도 보수티닙을 1회투여)에는 546명의 CML 환자가 포함되었다: 이전에 이매티닙만 투여받은 CP CML 환자 284명은 보수티닙 투여기간의 중앙값이 26개월(범위: 0.2-155 개월)이고 용량 중앙값이 437 mg/day이었다. 이전에 이매티닙과 최소 1개의 추가 티로신키나제 억제제(TKI)를 투여받은 CP CML 환자 119명은 보수티닙 투여기간의 중앙값이 9개월(범위: 0.2-148 개월)이고 용량 중앙값이 427 mg/day이었다. AP CML 환자 79명과 BP CML 환자 64명을 포함한 진행성(AdvP) CML 환자 모집단 143명. AP CML 및 BP CML 환자에서 보수티닙 투여기간의 중앙값은 각각 10개월(범위: 0.1-140개월)과 3개월(범위: 0.03-71개월)이었다. 용량 중앙값은 AP CML 및 BP CML군에서 각각 406 mg/day 및 456 mg/day이었다. 이전 요법에 내성 또는 불내약성을 보인 CML 환자(N=546)에 대한 단일군 임상시험에서, 안전성 모집단환자 30%에서 중대한 이상반응이 발생했다. 환자의 2% 초과에서 보고된 중대한 이상반응에는 폐렴(7%), 흉막삼출(6%), 발열(3.7%), 관상동맥질환(3.5%), 호흡곤란(2.6%), 발진(2.2%), 혈소판감소증(2%), 복통(2%) 및 설사(2%)가 포함되었다. 12명의 환자(2.2%)에서 발생한 치명적인 이상반응은 관상동맥질환(0.9%), 폐렴(0.4%), 호흡부전(0.4%), 위장관 출혈(0.2%), 급성 신장손상(0.2%) 및 급성 폐부종(0.2%)으로 인한 것이었다. 이상반응으로 인한 이 약의 영구 투여중단은 이전 요법에 내성 또는 불내약성이었던 CML환자의 22%에서 발생했다. 2%초과의 환자에서 영구중단을 초래한 이상반응에는 혈소판감소증(6%), 간기능장애(3.3%) 및 호중구감소증(2%)이 포함되었다. 이상반응으로 인한 이 약의 용량조절(투여 일시중단 또는 감량)은 이전 요법에 내성 또는 불내약성이 있었던 CML환자의 66%에서 발생했다. 5%초과에서 투여의 일시중단 또는 감량이 필요한 이상반응에는 혈소판감소증(24%), 설사(14%), 발진(13%), 간기능장애(10%), 호중구감소증(9%), 흉막삼출(8%), 구토(7%), 빈혈(6%) 및 복통(6%)이 포함되었다. 이전 요법에 내성 또는 불내약성을 보인CML 환자(N= 546)에 대한 단일군 임상시험의 안전성 모집단 환자 20% 이상에서 보고된 가장 흔한 이상반응은 설사(83%), 구역(47%), 발진(46%), 복통(45%), 구토(39%), 피로(33%), 발열(28%), 간기능 장애(27%), 기도 감염(24%), 기침(23%) 및 두통(21%)이었다. 20%이상에서 베이스라인 대비 악화된 가장 흔한 실험실적 검사 이상은 크레아티닌 증가(93%), 헤모글로빈 감소(91%), 림프구 감소(80%), 혈소판 감소(69%), 절대 호중구수 감소(54%), ALT 증가(53%), 칼슘 감소(53%), 백혈구수 감소(52%), 요산염 증가(48%), AST 증가(47%), 인 감소(39%), 알칼리성 인산분해효소 증가(39%), 리파아제 증가(28%), 마그네슘 증가(25%), 칼륨 감소(24%), 칼륨 증가(23%)였다. 3/4등급 실험실적 검사 이상은 표 6을 참조한다. 표4는 장기추적관찰 기준 임상 1/2상 CML 안전성 모집단의 모든 등급에서10% 이상 및 3 또는 4등급의 이상반응이다. [표 4] 단일군 시험에서 이전 요법에 내성 또는 불내약성을 보인 CML 환자에서의 이상반응(10% 이상)* 기관계 선호용어 만성기 CML (N=403) 진행성 CML (N=143) 모든등급% 3/4 등급% 모든등급% 3/4 등급% 위장관 설사 85 10 76 4 복통a 49 2 36 7 구역 47 1 48 2 구토 38 3 43 3 변비 15 <1 17 1 피부 및 피하조직 발진e 48 9 42 5 가려움 12 1 7 0 전신 및 투여부위 피로 35 3 27 6 발열 25 1 37 3 부종c 19 <1 17 1 흉통g 8 1 12 1 간담도 간기능 장애h 29 11 21 10 감염 기도감염f 27 <1 17 0 인플루엔자i 11 1 3 0 폐렴d 10 4 18 12 호흡기, 흉부, 종격 기침 24 0 22 0 흉막삼출 14 4 9 4 호흡곤란 12 2 20 6 신경계 두통 21 1 18 4 현기증 11 0 14 1 근골격계 및 결합조직 관절통 19 1 15 0 등허리 통증 14 1 8 1 대사 및 영양 식욕감소 14 1 14 0 혈관 고혈압b 11 3 8 3 *105개월의 추적관찰에 기반한다. 약물이상반응은 투여 후 발생한 모든 인과관계가 있는 이상반응에 기반한다. 공통성 층화는 전체 열의 '모든 등급'에 기반한다. '3등급', '4등급' 열은 최대독성을 나타낸다. a복통은 다음의 PT를 포함한다: 복부 불편감, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부압통, 소화불량, 상복부 불편감 및 위장관 통증, 간 통증. g흉통은 다음의 PT를 포함한다: 가슴 불편감, 흉통. h간기능 장애는 다음의 PT를 포함한다: 알라닌 아미노전달효소 증가, 아스파르테이트 아미노전달효소 증가, 결합 빌리루빈 증가, 혈액 알칼리성 인산분해효소 증가, 혈액 빌리루빈 증가, 혈액 비결합 빌리루빈 증가, 감마 글루타밀전이효소 증가, 간효소 증가, 간기능 이상, 간지방증, 독성간염, 간비대증, 간독성, 고빌리루빈혈증, 간장애, 간기능검사 이상, 간기능검사 증가, 아미노전달효소 증가. b고혈압*은 다음의 PT를 포함한다. 혈압 상승, 수축기혈압 상승, 본태성 고혈압, 고혈압, 고혈압위기, 고혈압성 망막병증. i인플루엔자는 다음의 PT를 포함한다: H1N1 인플루엔자, 인플루엔자. c부종은 다음의 PT를 포함한다: 눈 부종, 눈꺼풀 부종, 안면 부종, 전신 부종, 국소 부종, 부종, 말초 부종, 음경 부종, 안와주위 부종, 안와주위 종창, 말초 종창, 음낭 부종, 음낭 종창, 종창, 얼굴 종창, 눈꺼풀 종창, 고환 부종, 혀 부종. d폐렴은 다음의 PT를 포함한다: 비정형폐렴, 하기도 울혈, 하기도 감염, 폐렴, 흡인성 폐렴, 세균성 폐렴, 진균성 폐렴, 괴사성 폐렴, 연쇄상구균 폐렴. e발진은 다음의 PT를 포함한다: 진드기피부염, 여드름, 구각 입술염, 수포, 피부염, 여드름양 피부염, 건선양 피부염, 약물 발진, 습진, 건조 습진, 홍반, 고리 홍반, 탈락성 발진, 태선형 각화증, 손바닥 홍반, 광민감성 반응, 색소침착 장애, 건선, 괴저화농피부증, 화농성 육아종, 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 반상발진, 반상-구진발진, 가려움발진, 구진발진, 지루성 피부염, 지루각화, 피부 탈색소, 피부 변색, 피부 질환, 피부 탈락, 피부 과다색소침착, 피부 색소침착저하, 피부 자극, 피부 병변, 피부 반점(플라크), 피부 독성, 울혈 피부염. f기도 감염은 다음의 PT를 포함한다: 비인두염, 기도울혈, 기도감염, 바이러스성 기도감염, 상기도 감염, 바이러스성 상기도감염. * 시판 후 확인된 ADR. 이전 요법에 내성 또는 불내약성을 보인 CML 환자에 대한 단일군 시험에서 2명의 환자(0.4%)가 500 msec 초과의 QTcF 간격을 경험했다. QT 간격 연장을 포함하여 조절되지 않거나 중대한 심혈관계질환이 있는 환자는 프로토콜에 의해 제외되었다. 표5은 장기 추적조사를 기반으로 이전 요법에 내성 또는 불내약성을 보인 CML 환자의 안전성 모집단에서 임상적으로 유의미하거나 중증의 3/4등급 실험실적 검사 이상이다. [표 5] 이전 요법에 내성 또는 불내약성을 보인 CML 환자의 안전성 모집단에서 임상적으로 유의미한 모든 등급 또는 3/4등급 실험실적 검사 이상이 있는 환자의 수(%)* 만성기 CML (N=403) % 진행성 CML (N=143) % 모든 등급 3/4 등급 모든 등급 3/4 등급 혈액학적 지표 혈소판수 감소 66 26 80 57 절대 호중구수 감소 50 16 66 39 헤모글로빈 감소 89 13 97 38 림프구수 감소 79 14 82 21 백혈구수 감소 51 7 57 27 생화학적 지표 SGPT/ALT 증가 58 11 39 6 SGOT/AST 증가 50 5 37 3.5 리파아제 증가 32 12 19 6 인 감소 41 8 33 7 총 빌리루빈 증가 16 0.7 22 2.8 크레아티닌 증가 95 3 87 1.4 알칼리성 인산분해효소 증가 39 0 39 1.4 혈당 증가 42 2.7 39 6 나트륨 증가 23 0.5 11 0 나트륨 감소 18 2.2 27 6 칼슘 감소 55 4.7 45 3.5 요산염 증가 49 6 43 6 마그네슘 증가 27 7 18 4.9 칼륨 감소 22 1.7 29 4.9 칼륨 증가 25 2.7 19 2.1 *최소 105개월의 추적관찰에 근거함. (3) 여러 임상시험에서의 추가 이상반응 이 약의 임상시험에서 다음과 같은 이상반응들이 보고되었다(이 약 투여군의 10% 미만). 이는 이 약 단일제제를 최소 1회 이상 투여받은 백혈병 환자 1,372명에 대한 이상반응 평가이다. 이러한 이상반응들은 기관계 및 빈도에 따라 기재하였다. 이러한 이상반응은 임상 관련성을 기준으로 포함되었으며, 각 그룹내에서 중증도가 낮은 순으로 기재되었다. - 혈액 및 림프계: 0.1% 및 1%미만 - 발열성 호중구감소증 - 심장: 1% 및 10% 미만 – 심장허혈 사례(급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색, 협심증, 불안정 협심증, 관상 동맥 경화, 관상동맥 질환, 관상 동맥 폐색, 관상동맥협착, 심근경색, 심근허혈, 트로포닌 증가 포함), 심장막 삼출, 심부전(심부전, 급성 심부전, 만성 심부전, 울혈성 심부전, 심인성 쇼크, 심장 신장 증후군, 박출률 감소, 좌심실 부전 포함) ; 0.1% 및 1% 미만 - 심장막염 - 귀 및 미로: 1% 및 10% 미만 - 이명 - 내분비계: 1% 및 10% 미만 - 갑상선저하증; 0.1% 및 1% 미만 - 갑상선항진증 - 위장관: 1% 및 10% 미만 – 위염, 췌장염(부종성 췌장염, 췌장 효소 증가, 췌장염, 급성 췌장염, 만성 췌장염 포함), 위장관 출혈(항문 출혈, 위 출혈, 위장관 출혈, 장 출혈, 하부위장관 출혈, 직장 출혈, 상부위장관 출혈 포함) - 전신 및 투여부위: 1% 및 10% 미만 - 통증 - 면역계: 1% 및 10% 미만 - 약물 과민증; 0.1% 및 1% 미만 - 아나필락시스성 쇼크 - 감염: 1% 및 10% 미만 - 기관지염 - 조사: 1% 및 10% 미만 - 심전도 QT 연장(심전도 QT 연장, QT 연장 증후군 포함) - 대사 및 영양: 1% 및 10% 미만 - 탈수 - 근골격 및 결합조직: 1% 및 10% 미만 - 근육통 - 신경계: 1% 및 10% 미만 - 미각이상 - 신장 및 비뇨기계: 1% 및 10% 미만 - 급성 신손상, 신기능장애, 신부전 - 호흡기, 흉곽 및 종격: 1% 및 10% 미만 – 폐고혈압(폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 폐동맥압증가 포함); 0.1% 및 1% 미만 – 급성 폐부종(급성 폐부종, 폐부종 포함), 호흡부전, 간질성 폐질환 - 피부 및 피하조직: 0.1% 및 1% 미만 – 다형성 홍반 2) 시판 후 조사 다음의 이상반응이 이 약의 시판 후 사용 중에 확인되었다. 이들은 불특정 모집단으로부터 자발적으로 보고되므로, 확실한 빈도 추정 또는 약물노출과의 인과관계 확립이 항상 가능하지는 않다. 혈액 및 림프계: 혈전성 미세혈관병증 피부 및 피하조직: 스티븐스-존슨 증후군

보술리프정500밀리그램(보수티닙일수화물)

효능/효과