스티븐스-존슨 증후군(피부점막안증후군)이나 드물게 나타나는 리엘증후군(중독성표피괴사증)을 포함하는 중증이거나 치명적인 피부반응은 이 약을 투여 받은 환자의 2%에서 대개 약물투여 처음 6주 이내에 나타난다(표1 참조).
스티븐스-존슨 증후군(피부점막안증후군), 리엘증후군 (중독성표피 괴사증), 혹은 과민반응으로 인한 사망 례가 보고된 바 있다.
의사는 환자들에게 이 약과 연관된 주된 이상반응이 발진임을 알려주어야 하며 환자는 발진이 나타나면 즉시 의사에게 알리도록 한다.
초기용량투여기간을 지키지 못하면 심각한 피부반응이 발생할 수 있으며 처음 그 증후가 나타났을 때 즉시 의사와 상의하지 않으면 더욱 위험한 결과를 초래할 수 있다.
3) 이 약을 투여 받은 환자에게서 사망 례를 포함하여 중증이거나 치명적인 피부반응이 나타난 바 있으며, 스티븐스-존슨 증후군(피부점막안증후군), 리엘 증후군(중독성표피괴사증) 및 과민반응이 이에 해당하고 발진, 체질적 증상 및 내장에 관련된 증후로 나타난다.
환자에게 중증의 발진이 나타나거나 발열, 물집, 구강병변, 결막염, 부종, 안면부종, 종창, 근육통, 관절통, 전신권태감, 간기능 수치의 급상승, 호산구증다증, 과립구감소증, 간염, 신장애 또는 다른 내장에 관련된 증후를 동반한 발진이 진행 중인 경우에는 투여를 중지하고 의사와 상의한다.
대부분 중증의 발진은 약물투여 처음 6주 이내에 나타난다.
5) 이 약을 투여 받은 환자에게서 전격성 간염을 포함하여 황달, 간부전 등 중증이거나 치명적인 간독성이 나타났다.
의사는 환자들에게 이 약과 연관된 주요 독성중 하나가 간독성이라는 것을 알려주어야 하고 환자는 간염의 증후가 나타나면 즉시 의사에게 알려야만 한다.
만일 AST나 ALT가 정상상한치의 5배 이상 증가하면 이 약의 투여를 즉시 중단하고 수치가 정상으로 돌아오고 간염의 임상적 증후나 진단이 없거나 다른 기관의 기능장애의 지속적인 증후나 소견이 보이지 않는다면 임상적인 필요와 판단에 기초해 경우에 따라서 이 약의 투여를 다시 시작할 수 있다.
7) 의사와 환자는 식욕부진, 구역, 구토, 황달, 빌리루빈뇨증, 알코올성 변(alcholic stool), 간비대, 간압통, 중등증-중증의 간기능 검사치이상(GGT제외)과 같은 임상검사소견 등의 간염의 전조증후나 소견을 주의하여 관찰하여야 한다.
환자는 이러한 증상이 발생하면 바로 의사에게 상의해야만 한다.
8) 아직 허가받지 못한 효능효과인 사후예방(post exposure-prophylaxis: PEP)효과 평가를 위한 임상시험에서 이 약을 다회 투여 받은 HIV 미감염 피험자에서 심각한 간독성(간이식이 필요한 간부전 포함)이 보고된 바 있다.
호산구증가증을 동반한 약물 발진 및 전신 증상, 아나필락시스 반응, 과민 반응 (아나필락시스 반응, 맥관성 부종, 두드러기 포함)
간염 (중증 및 생명을 위협하는 간독성 포함), 전격 간염 (치명적일 수 있다), 황달
흔한 부작용
그러나 그 이후에도 간장애가 나타날 수 있으므로 치료기간 중 지속적으로 환자를 자주 모니터링 해야 한다.
항역전사바이러스치료법을 실시할 때 일반적으로 약물투여 전에 ALT나 AST 검사수치가 정상 상한치의 2.5배를 초과하거나/하고 간염(B형 및/또는 C형)이 있는 환자의 경우 간에 대한 이상반응이 나타날 위험성이 높으며 이는 이 약을 포함하는 약물치료법이나 위약군에 있어서도 마찬가지이다.
네비라핀으로 실시한 임상 시험 집단의 분석을 되돌아보면, 흔히 발진을 동반하는 간장애의 발현률은 남성에게서 보다
가장 흔히 나타나는 것은 무증후성 간효소수치 상승인데, 이 때 이 약의 투여를 중단할 필요는 없다.
특히 처음 8-12주 동안은 환자의 임상상태에 비추어 가능한 한 자주 간기능 검사를 실시하는 것이 좋으며 그 이후에는 검사빈도를 낮출 수 있다.
만일 치료 전이나 치료 기간 중 AST나 ALT가 정상 상한치의 2.5배 이상 증가하면 간기능 검사를 더 자주 실시하고 투여 전 AST/ALT이 정상상한치의 5배를 초과한 경우에는 AST/ALT가 정상상한치의 5배미만으로 안정화 될 때까지 이 약을 투여하지 말아야 한다.
10) 발진과 간기능 검사치이상 이외에 모든 임상시험을 통하여 이 약과 관련해서 가장 흔하게 나타나는 이상반응은 구역, 피로, 열감, 두통, 구토, 설사, 복통과 근육통이다.
이러한 이상반응은 다른 항역전사바이러스 치료제와 관련하여 흔히 나타나며 그러므로 이들 약물과 이 약을 병용투여할 시에도 나타날 것으로 예상된다.
기타 부작용
1) 이 약의 주된 이상반응은 발진이다.
발진의 발생빈도를 감소시키기 위하여 약물을 투여할 때, 초기용량 투여기간을 두어야 한다.
이러한 발진은 이 약의 투여유무와 상관없이 남성보다는 여성에게서 발현할 위험이 더 높다.
이 약과 연관된 발진은 대부분 약물투여 6주 이내에 나타난다.
그러므로 환자들은 특히 이 기간 동안 발진의 출현을 주의 깊게 관찰한다.
발진은 단독으로 나타나거나 또는 전신증상(발열, 관절통, 근육통, 림프절 질환)에다가 장기침범증후(간염, 호산구증다증, 과립구감소증, 신기능 장애)를 수반하는 발진을 특징으로 하는 과민반응의 형태로 나타날 수 있다.
치명적인 경우의 스티븐스-존슨 증후군(피부점막안증후군)이나 리엘증후군(중독성표피 괴사증) 그리고 과민성증후군이 보고된 바 있다.
표 1: 성인에 대한 위약대조군 시험에서 치료 52주동안 발진 발생 위험율(%)
2) 대부분 발진은 경도 또는 중등도로 반점상 구진성 홍반성 피부발진이며 가려움이 있기도 하고 없기도 하다.
얼굴, 몸통, 사지에 나타나며, 알레르기반응(아나필락시, 맥관성 부종, 두드러기)이 보고 되었다.
증세와 관계없이 대다수의 발진은 치료 후 6주이내에 나타난다.
환자들은 18주간 주의해서 관찰하여야 하며 혹시 발진이 조금이라도 나타나는 지 자세히 관찰해야 한다.
이러한 환자에게는 이 약을 재투여하지 않는다.
투여 중지 후 증상이 악화될 수 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰한다.
또한 전신증상(발열, 관절통, 근육통, 림프절 질환)을 수반하는 발진과민반응이나 장기침범증후(간염, 호산구증다증, 과립구감소증, 신기능장애) 혹은 다른 장기침범 증후로 나타나는 과민반응이 나타나는 환자에게도 이 약을 재투여하지 않는다.
임상시험에서 네비라핀을 투여 받은 2861명의 환자 중 전반적으로 0.3%(9/2861)에서 스티븐스-존슨 증후군이 나타났다.
4) 프레드니손 1일 40mg을 이 약 투여 초기 14일간 병용 투여한 결과 발진의 발현이 감소하지는 않았다.
이는 이 약 투여 후 6주간 발진의 발현이 증가하기 때문인 것으로 생각된다
ASAT 또는 ALAT 농도의 증가 및/또는 간염 B 및/또는 C의 혈청양성반응은 네비라핀 및 위약군 모두에서 간 이상 반응의 위험성 증가와 관련있었다.
네비라핀으로 1년 치료시 간 사건의 위험은 간염 B 및/또는 C 음성 환자에서 2% 미만으로 나타났다.
임상시험 결과, 이 약을 1년 정도 투여한 경우 간의 이상반응이 일어날 확률은 위약군에 비해 대략 2배 정도 높은 것으로 나타났다.
이약의 투여후 18주 동안은 충분한 모니터링이 요구된다.
이 약과 관련된 간장애는 대부분 투여개시후 6주 이내에 나타난다.
CD4 수치가 높았던 여성 및 환자에게서 간 이상 반응의 위험성이 증가하였다.
여성에게서 세배 더 높은 것으로 나타났으며(여성 5.8%,남성 2.2%) 특히 이 약의 치료시작시 CD4 수치가 높았던 환자에게서 간장애가 발현할 위험성이 더 높다.
여성의 경우 CD4 수치가 250cells/mm3 초과일 때가 250cells/mm3 미만일 때보다
간장애가 발현할 위험성이 12배 더 높게 나타났고(11.0%대 0.9%), 남성의 경우도 CD4 수치가 400cells/mm3 초과일 때가 400cells/mm3 미만일 때보다
그 위험률이 증가한 것으로 조사되었다.(6.3% 대 1.2%) B형간염 및 C형 간염에 감염되어 있지 않은 환자에게 이 약을 1년간 투여한 경우 간에 대한 이상반응이 나타날 확률은 2% 미만이다.
간염은 발진을 동반하고 나타날 수 있으며, 전신증후도 같이 나타날 수 있다.
6) 약물투여 초기 몇주동안에 간기능 검사치 이상(AST, ALT, GGT, 총빌리루빈, ALP 등 간기능 검사치 상승)이 보고된 바 있다.
무증후성 GGT상승 시에도 이 약의 투여를 중단할 필요는 없다.
이때 임상병리 수치를 고려하여 재투여 해야 하며 재투여 시 시작용량은 네비라핀 200mg 1정을 1일 1회 14일간 투여하고 이후 네비라핀 200mg 1정을 1일 2회로 증량한다.
만약 간기능 검사치 이상이 다시 빠르게 나타나면 이 약의 투여를 영원히 중단한다.
만약 임상적으로 간염이 발생하면 이 약의 투여를 영원히 중단해야 한다.
9) 아나필락시양 증상(발진, 두드러기, 맥관부종 등)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
매우 드물게 빈혈과 호중구 감소증 증례가 이 약과 관련가능성이 있었다.
이 약이 포함된 처방을 받은 환자에서 매우 드물게 관절통이 단독으로 보고된 바 있다.
11) 다른 항역전사바이러스 치료제와 병용 투여했을 때 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.: 췌장염, 말초신경장애, 혈소판감소증.
그러나 이러한 이상반응들이 이 약 때문은 아닌 것으로 보인다.
12) 네비라핀의 치료로 인해 발생할수 있는 이상 반응은 다음과 같다.
혈액 및 림프계 장애
과립구감소증, 빈혈
면역기계 장애
신경계 장애
두통
위장관계 장애
설사, 복통, 구역, 구토
간담도계 장애
피부 및 피하 조직 장애
발진, 스티븐스-존슨 증후군/중독성 표피 괴사증(치명적일 수 있다), 맥관성 부종, 두드러기
근골격계 및 결합 조직 장애
관절통, 근육통
검사
간기능 검사 이상 (알라닌 아미노전이효소 증가; 아미노전이효소 증가; 아스파르테이트 아미노전이효소 증가; 감마-글루타밀전이효소 증가; 간효소 증가; 과아미노전이효소혈증)