컴비비어정

1) 이 약은 용량이 정해져 있는 라미부딘과 지도부딘의 복합제이므로 일반적으로 라미부딘 또는 지도부딘과 병용하여 투여해서는 안 된다. 이 약과 다른 제제를 병용하는 경우에는 치료를 시작하기 전에 모든 제제에 대한 제품정보를 충분히 검토하도록 한다.

2) 지도부딘은 특히 진행성 HIV 감염 환자에 있어서의 과립구 감소증이나 수혈을 필요로 하는 중증 빈혈을 포함한 혈액 독성과 대개 관련이 있다. 지도부딘을 투여한 환자에서 범혈구 감소증이 보고되었는데, 약물투여를 중지하면 대부분 가역적이었다.

3) 지도부딘을 투여 받은 환자에서 한 명의 아나필락시스를 포함한 감작 반응이 보고되었다. 발적을 경험한 환자들은 의학적인 평가를 실시하도록 한다.

4) 라미부딘 및 지도부딘으로 치료를 받은 환자에서 드물게 췌장염이 발생하였으나, 이 약의 치료에 의한 것인지 HIV 질환에 기인한 것인지 명확하지 않다. 환자에게 복통, 오심, 구토, 생화학적 지표 상승이 나타나는 경우 췌장염을 고려해야 하며, 췌장염이 아닌 것으로 진단될 때까지 이 약 투여를 중지해야 한다.

5) 항레트로바이러스제로 병용치료를 받는 환자에서 중심비만증, Buffalo hump, 말초소모증, 얼굴소모증, 유방 확장, 혈청 지질 및 혈당 상승을 포함한 체지방 재분배/축적이 개별적으로 또는 동시에 관찰되었다. 단백질분해효소 저해제 및 뉴클레오시드 유사체 계열의 약물이 이들 이상 반응과 관련이 있으며, 일반적으로 지방이상증으로 불리지만 치료군 별, 개인 간에 위험성의 차이가 있음이 나타났다. 또한 지방이상증은 HIV 질병 상태, 고령, 장기간의 항레트로바이러스 치료 등이 중요한 역할을 하며, 상가 작용을 할 수도 있는 다인자 병인론으로 설명할 수 있다. 이들 증상의 장기 예후는 아직 불명확하나 이에 대한 적절한 평가를 하기 위해 지방 재분배의 신체적 징후 평가, 혈청 지질 및 혈당 측정 등을 포함한 적절한 임상검사를 실시해야 하며, 지방이상증이 있는 경우 임상적으로 적절히 관리해야 한다.

6) HIV 질환에서 발생할 수 있는 병리학적 변화와 유사한 근육병증 및 근육염은 지도부딘의 장기간 사용과 관련 있다. 따라서 이 약 사용에서도 발생할 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 라미부딘, 지도부딘 또는 이 약의 다른 성분에 과민증의 병력이 있는 환자

2) 호중구수가 0.75×109/L 미만 또는 헤모글로빈치가 7.5g/dL(4.65mmol/L) 미만으로 비정상적으로 낮은 환자

3) 이부프로펜(ibuprofen) 투여 중인 환자[지도부딘과 병용 투여한 경우, 혈우병 환자에 있어서의 출혈 경향이 증가할 수 있다.]

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 중등증 또는 중증의 신장애 환자의 경우 청소율 감소로 인하여 라미부딘 노출에 대한 최종 혈장 반감기는 증가한다. 이들 환자에게는 라미부딘의 투여 횟수를 조절하는 등 용량 조절이 필요하므로 별도의 지도부딘, 라미부딘 제제를 사용하는 것이 권장된다.

2) 라미부딘의 임상 시험과 시판 후 사용 결과 만성 B형 간염 환자 중 일부에서 라미부딘의 투여중지에 따라 간염이 재발될 수 있으며 특히 대상부전성 간질환 환자에서 더욱 심각한 반응이 나타날 수 있음이 확인되었다. 만약에 HIV 및 B형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자에게 이 약을 투여한 후 투여를 중지하는 경우에는 간기능 검사 및 HBV 복제 표식자 검사 등을 통하여 환자를 주기적으로 모니터링 하여야 한다.

3) 지도부딘과 라미부딘을 포함한 항레트로바이러스 뉴클레오사이드 유사체를 단독으로 혹은 병용으로 사용한 경우 치명적인 사례를 포함하여 젖산산증 및 지방증을 동반한 중증 간비대가 보고되었다. 이들 사례는 대부분 여성에서 나타났다. 젖산산증의 지표로서 전신쇠약, 식욕부진, 설명되지 않는 갑작스러운 체중감소, 위장관계 증상, 호흡기계 증상(무호흡, 빠른 호흡)과 같은 임상적 증상이 나타날 수 있다. 이 약을 특히 간질환에 대한 위험인자가 있는 것으로 알려진 사람에게 투여할 때에는 주의를 기울여야 한다. 젖산산증 또는 현저한 간독성(트랜스아미나제의 상승 없는 지방증과 간비대 포함)으로 의심되는 임상 증상이나 실험실적 검사 이상을 나타낸 환자에 대해서는 이 약의 투여를 중지한다.

4) 면역 재구성 증후군(Immune Reconstitution syndrome) : 항레트로바이러스 치료요법(ART)의 시작 시점에서 HIV에 감염된 중증의 면역결핍 환자들은 무증상 혹은 잔류성 기회감염 병원체에 대한 염증반응이 일어날 수 있고 이는 중대한 임상 상태 또는 증상의 악화를 유발할 수 있다. 이러한 반응들은 전형적으로 항레트로바이러스 치료요법(ART)을 시작한 첫 몇 주 또는 첫 몇 달 이내에 관찰되었다. 관련 예로는 거대세포바이러스망막염, 전신 및/또는 국소 마이코박테리아 감염 및 폐포자충폐렴(Pneumocystis jiroveci pneumonia, 종종 PCP로 불림)이 있다. 어떠한 염증성 증상일지라도 지체 없이 평가하고, 필요시 치료를 시작하여야 한다. 면역 재구성 증후군 환자에서 자가면역장애(그레이브스병, 다발근육염, 길랭-바레증후군 등)의 발생 또한 보고되었다. 발병 시기는 다양하며 치료 시작 몇 달 후 발생 할 수도 있다.

5) 비타민 B12 결핍환자[지도부딘에 의해 빈혈이 발현될 위험이 있다.]

5. 일반적 주의

1) 이 약은 HIV 감염 환자를 치료한 경험이 있는 의사에 의해 투여가 시작되고 모니터링 되어야 한다.

2) 기회 감염: 환자가 이 약 또는 다른 항레트로바이러스제를 투여 받는 동안에도 기회감염 및 HIV 감염에 의한 다른 합병증의 발현 등이 지속될 수 있으므로, HIV 감염 환자를 치료한 경험이 있는 의사의 세밀한 관찰이 요구된다.

3) 이 약을 장기 투여하였을 때의 유효 성분에 대한 안전성 및 유효성 프로파일이 완전히 확립되지 않았다.

4) 이 약을 투여하고 있는 환자들은 자가 투여 약물과의 병용에 대해 주의를 기울여야 한다.(6. 상호작용 항 참조)

5) 용량조절이 필요한 사례에 대해서는 별도의 라미부딘 및 지도부딘 제제를 투여하는 것이 권장되며, 이러한 경우 이들 의약품에 대한 각각의 제품정보를 참고하도록 한다.

6) 12세 미만의 14kg 미만 소아에게는 이 약을 투여해서는 안 되며, 라미부딘 및 지도부딘 단일제제에 대한 제품정보를 참고하도록 한다.

7) 운전이나 기계조작 능력에 라미부딘 또는 지도부딘이 미치는 영향은 연구된 바 없으며, 이 약의 약리작용으로부터 이러한 능력의 손상을 예측할 수도 없다. 그럼에도 불구하고, 환자의 운전 또는 기계 조작 능력을 고려할 때는 그 환자의 임상적 상태와 이 약의 이상반응 측면을 염두에 두어야 한다.

8) C형 간염에 동반 감염된 환자에서 지도부딘이 HIV 치료 병용요법의 한 부분으로 사용되었을 때 정확한 기전은 밝혀지지 않았으나, 빈혈을 악화시킨다는 보고가 있다. 따라서, 리바비린과 지도부딘의 병용 투여는 권장되지 않으며, 이러한 요법이 이미 확립되었을 때는 항레트로바이러스 병용요법에서 지도부딘의 대체가 고려되어야 한다. 지도부딘 사용으로 인한 빈혈의 기왕력이 있는 환자에서는 특별히 주의하여야 한다.

9) 골괴사 사례들은 병인론이 다인자(코티코스테로이드 사용, 알콜 섭취, 심한 면역억제, 높은 체질량 지수)로 여겨지지만, 특히 진행성 HIV감염 그리고/혹은 항레트로바이러스제 병용치료에 장기간 노출된 환자들에서 골괴사 사례 보고가 있다. 환자들은 관절통, 관절강직, 보행장애를 겪게 되면 의학적 상담을 구할 것을 권고한다.

10) 지도부딘 치료는 피하지방의 손실과 연관되어 있으며 지방위축증의 발생률 및 중증도는 누적 노출과 관련이 있다. 이러한 지방 손실은 얼굴, 사지, 엉덩이에 가장 분명하게 나타나며 부분적으로만 가역적일 수 있고 지도부딘이 없는 요법으로 전환할 경우 호전되는 데 수개월이 걸릴 수 있다. 이 약과 다른 지도부딘 함유 제제로 치료시 정기적으로 지방위축증과 관련된 징후가 평가되어야 하며, 지방위축증의 발생이 의심되는 경우 가능한 경우 대체요법으로 전환하여야 한다.

11) 30~49mL/min의 지속적인 크레아티닌 청소율을 보이는 중등도 신장애 환자를 포함하여 이 약을 투여받는 환자에서 혈액학적 변수가 주의 깊게 모니터링돼야 한다. 호중구감소증이나 빈혈이 새로 발생하거나 악화되면 라미부딘의 용량조절이 필요할 수 있다. 용량 조절이 필요한 경우 이 약을 중단하고 개별 제제를 사용하여 치료요법을 구성해야 한다.

7. 임부에 대한 투여

8. 수유부에 대한 투여

9. 소아에 대한 투여

10. 고령자에 대한 투여

11. 과량투여 시의 처치

1) 이 약의 과량투여에 대한 경험은 제한적이다. 라미부딘 또는 지도부딘을 사람에게 급성 과량투여한 자료는 제한적이나 이러한 과량투여 후 이상반응 항목에 기술되어 있는 이상반응을 제외하고는 특별한 증상이나 증후는 관찰되지 않았다.

2) 과량투여 시에는 독성 징후 등에 대하여 환자를 주의 깊게 모니터링해야 하며, 필요시 보조 치료법을 실시한다. 라미부딘은 투석이 가능하므로, 이 방법이 연구되지는 않았지만 지속적인 혈액투석을 과량투여의 치료에 사용할 수 있다. 혈액투석과 복막투석에 의한 지도부딘의 제거 효과는 제한적이나 글루쿠로니드 대사체의 배설을 증가시킨다. 일차 대사체인 GAZT는 복막투석 보다 혈액 투석에 의해 더욱 효과적으로 제거되는 것으로 보인다. 더욱 자세한 내용은 각각의 제품정보를 참고하도록 한다.

12. 기타

1) 발암성

2) 돌연변이원성

3) 생식독성

4) 최기형성

5) 수태능

1) 라미부딘은 활성 유기 양이온 분비에 의해 주로 배설된다. 따라서 병용투여되는 다른 약물, 특히 주 배설 경로가 신장의 유기적 양이온 교환 시스템인 약물(예 ; 트리메토프림 등)과 상호작용의 가능성을 고려해야 한다. 라니티딘이나 시메티딘 같은 약물들은 부분적으로 이러한 기전에 의해 배설되지만 라미부딘과의 상호작용은 나타나지 않았다. 활성 유기 음이온 경로 또는 사구체 여과를 통해 주로 배설되는 것으로 알려진 약물들은 라미부딘과 임상적으로 유의한 상호작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다.

2) 라미부딘 정제와 소르비톨 함유 의약품과의 상호작용은 연구된 바 없다. 라미부딘 경구용 액제 300 mg과 소르비톨 함유 경구용 액제를 단회 병용 투여한 결과, 소르비톨 농도(3.2g, 10.2g, 13.4g) 의존적으로 라미부딘 노출량(AUC∞)이 각각 14%, 32%, 36% 감소하였다.

3) 트리메토프림-설파메톡사졸(코트리목사졸)을 160mg/800mg 용량으로 투여 시, 트리메토프림으로 인하여 라미부딘에 대한 노출이 40% 증가되었다. 그러나 신장애가 없는 환자라면 라미부딘의 용량조절은 필요치 않다. 폐포자충폐렴(Pneumocystis jiroveci pneumonia)과 톡소플라스마병의 치료를 위하여 고용량의 라미부딘을 트리메토프림-설파메톡사졸(코트리목사졸)과 병용했을 때의 영향은 연구된 바 없다. 라미부딘은 트리메토프림-설파메톡사졸의 약동학에 영향을 미치지는 않았다. 신장애 환자에게 라미부딘을 투여할 때는 주의 깊게 관찰한다.

4) In vitro 시험에서 시프로플록사신, 펜타미딘, 간시클로버는 라미부딘의 항 HIV 활성을 감소시켰다. 임상적인 유의성은 알려진 바 없다.

5) 라미부딘과 엠트리시타빈을 병용투여할 경우 라미부딘은 엠트리시타빈의 세포내 인산화를 저해할 수 도 있다. 게다가, 두 약물의 바이러스 내성 기전은 동일한 역전사효소 유전자(M184V)의 변이를 통하여 일어난다. 그러므로 이 약물들의 병용요법을 통한 치료 효과는 제한적일 수 있다. 이 약과 엠트리시타빈, 엠트리시타빈을 포함하는 복합제와의 병용투여는 권장되지 않는다.

6) 지도부딘과 라미부딘의 병용투여로 지도부딘의 노출은 13% 증가되었고 최고 혈장 농도는 28% 증가되었다. 그러나 전체 노출량(AUC)에는 유의성 있는 변화가 없었다. 지도부딘은 라미부딘의 약동학에 영향을 미치지 않는다.

7) 신독성, 세포독성 또는 골수억제를 유발하는 약물 및 백혈구/적혈구수를 감소시키거나 기능을 방해하는 약물(피리메타민, 설파메톡사졸-트리메토프림, 독소루비신, 답손, 전신성 펜타미딘, 간시클로버, 암포테리신 B, 플루사이토신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 아드리아마이신, 인터페론)과 지도부딘의 병용투여로 지도부딘에 대한 이상반응의 위험을 증대시킬 수 있다. 이러한 약물과 이 약을 병용할 필요가 있는 경우 신기능 및 혈액학적 변수에 각별히 주의하여 모니터링해야 하며, 필요하다면 한 가지 이상의 약물을 감량해야 한다.

8) 코데인, 모르핀, 이노신 프라노벡스, 아세트아미노펜, 아스피린, 인도메타신, 케토프로펜, 나프록센, 옥사제팜, 로라제팜, 시메티딘, 클로피브레이트, 답손, 메타돈, 이소프리노신 등의 약물은 글루쿠론산 포합반응을 경쟁적으로 저해하거나 간의 마이크로솜 대사를 직접 저해함으로써 지도부딘의 대사를 변경시킬 수 있다. 그러므로 이러한 약물과 이 약을 병용할 때(특히 만성요법)에는 사전에 약물상호 작용의 가능성을 염두에 두어야 한다.

9) 이 약을 글루쿠론산 포합반응에 의해 대사되는 다른 약물과 병용투여 할 때 지도부딘과의 상호작용 가능성에 대해 주의를 기울여야 하는데, 이는 병용투여에 의해 각각 약물의 독성이 증대될 수 있기 때문이다. 진행성 HIV 질환 환자를 대상으로 한 대조임상시험에서 아세트아미노펜을 병용한 지도부딘 복용자들은 아세트아미노펜 사용기간과 관련 있는 것으로 보이는 과립구감소증 사례가 증가되었다. 위약대조시험에서 지도부딘을 투여하는 동안의 아세트아미노펜 병용(특히 만성요법)은 호중구감소증의 발생율 증가와 관련이 있었다. 그러나, 약동학 자료를 보면 시험용량에서 아세트아미노펜은 지도부딘이나 지도부딘의 글루쿠론산 대사체의 혈장농도를 증가시키지 않았다.

10) 지도부딘을 투여 받는 일부 환자에서 페니토인의 혈장 농도가 낮게 보고된 반면, 한 환자에서는 혈장 농도가 높게 나타났다. 다수의 진행성 HIV 감염 환자들이 뇌전증 발작을 일으킬 수 있는 중추신경계 질환을 가지고 있기 때문에 이 약과 페니토인을 투여 받는 환자들은 페니토인의 혈장농도를 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

11) 프로베네시드는 글루쿠론산 포합반응을 감소시켜 지도부딘의 평균 AUC 및 반감기를 증가시킨다. 또한 프로베네시드는 지도부딘 및 글루쿠로니드 대사체의 신배설을 감소시킨다.

12) 이 약을 투여 받고 있는 환자에서 기회감염이 지속될 수 있으므로, 기회감염의 치료 또는 예방을 위하여 트리메토프림-설파메톡사졸, 펜타미딘 분무제, 피리메타민 또는 아시클로버가 필요할 수도 있다. 진행성 HIV 질환 환자를 대상으로 한 대조시험의 제한된 데이터에 따르면 이들 약물에 의한 지도부딘의 유의성 있는 이상반응 발현 위험 증가는 관찰되지 않았다. 지도부딘과 아시클로버의 병용투여와 관련해서 신경독성 한 건(심각한 혼수상태)이 보고되었다.

13) 제한된 데이터에 의하면 지도부딘과 리팜피신의 병용투여는 지도부딘의 AUC를 48%±34% 까지 감소시켰다. 그러나 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.

14) 지도부딘은 스타부딘의 세포내 인산화를 저해시킬 수 있으므로 이 약과의 병용투여는 권장되지 않는다.

15) 지도부딘은 아토바쿠온의 약물동태에 영향을 미치지 않는 것으로 생각되지만 아토바쿠온은 지도부딘이 글루쿠로나이드 대사체로 전환되는 대사율을 감소시키는 것으로 나타났다. (지도부딘의 항정상태 AUC는 33%가 증가되었고 글루쿠로나이드의 최고 혈중 농도는 19%가 감소하였다.) 지도부딘의 500 또는 600mg/일의 용량으로 투여 시 급성 폐포자충폐렴(Pneumocystis jiroveci pneumonia)의 치료를 위해 아토바쿠온과의 3주 병용투여하는 경우 지도부딘의 높아진 혈중 농도로 인한 이상반응의 빈도 증가를 초래하지 않을 것으로 예측된다. 아토바쿠온을 연장 투여하는 환자는 더욱 주의 깊게 모니터링해야 한다.

16) 클라리스로마이신정은 지도부딘의 흡수를 감소시킨다. 이러한 영향은 지도부딘과 클라리스로마이신의 투여간격을 최소 2시간 이상으로 조절하는 것으로 피할 수 있다.