라믹탈정25밀리그램,50밀리그램,100밀리그램(라모트리진)

1) 발진

2) 혈구탐식성 림프조직구증(HLH; hemophagocytic lymphohistiocytosis)

3) 경련 중첩증을 포함한 중증의 경련발작은 횡문근융해, 다기관부전(multi-organ failure), 파종성 혈관내 응고, 때때로 치명적 결과를 초래할 수 있다. 유사한 사례들이 이 약의 투여와 관련하여 발생하였다.

4) 라모트리진을 함유하는 다른 제제를 투여중인 환자에게 의사와의 상의 없이 이 약을 투여해서는 안된다.

5) 자살위험성

6) 양극성 장애 환자에서의 임상적 악화

7) 호르몬성 피임제

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있거나 그 병력이 있는 환자

2) 이 약 투여와 관련된 무균 수막염으로 인해 투여를 중단한 환자

3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음의 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신장애 환자(말기 신장애 환자를 대상으로 단일 투여한 시험에서 이 약의 혈장농도는 유의성 있게 변화되지 않았다. 그러나 글루쿠로나이드 대사체의 축적이 예상되므로 주의한다.)

2) 간장애 환자(이 약은 주로 간대사에 의해 배설된다. 간장애 환자는 청소율이 감소되므로 주의한다.)

3) 다른 항전간제에 대한 과민반응 또는 발진의 병력이 있는 환자

4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 임신을 원하는 여성

5) 수유부

6) 심전도 이상이 있거나 방실 전도 억제 약물을 투여중인 환자

5. 일반적 주의

1) 환자 및 보호자에게 항전간제가 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다.

2) 다른 항전간제와 같이 이 약의 갑작스런 투여중지는 반동성 경련을 초래할 수 있다. 안전성의 문제(예, 피부 발진)로 인해 즉각적인 투여중지가 요구되지 않는다면 이 약 용량은 2주에 걸쳐 점진적으로 감소되어야 한다.

3) 이 약 단독요법을 위해 병용하는 항전간제의 투여를 중지하거나 이 약을 포함하는 처방에 다른 항전간제를 추가할 때에는 이 약의 약동학에 미치는 영향을 고려하여야 한다.

4) 이 약은 디히드로폴레이트 환원효소의 약한 억제제이므로 장기투여시 엽산 대사를 억제할 가능성이 있다. 그러나 이 약을 최장 1년까지 장기투여하는 동안 헤모글로빈치, 평균 적혈구 용적, 혈청이나 적혈구 내의 엽산 농도에 유의한 변화를 초래하지 않았으며 최장 5년까지 장기투여하는 동안에도 적혈구 내의 엽산 농도에 유의한 변화를 초래하지 않았다.

5) 미세시력운동협조(fine visual motor coordination), 안구운동, 전신 동요(body sway), 주관적 진정 효과에 대한 이 약의 영향은 위약과 다르지 않다는 것이 지원자를 대상으로 한 2건의 시험에서 입증되었다. 이 약의 임상시험에서 졸음, 주의력 및 집중력 저하, 반응 운동 능력 등의 저하, 실조, 어지러움, 복시와 같은 신경계의 이상반응이 보고되었다. 따라서 환자는 운전 또는 기계 조작 전에 이 약 투여가 미칠 영향을 인지해야 한다.

6) 모든 항전간제 투여시의 반응은 개인차가 있으므로 뇌전증 환자는 운전 및 뇌전증의 특정한 사항에 대해 의사와 상의하여야 한다.

7) 최적 용량의 도달 유무에 관계없이 다른 항전간제를 병용하는 이 약의 투여환자에서 발작의 개선이 나타나지 않거나 변화 또는 유해반응의 발현 또는 악화가 관찰된다면 모든 항전간제의 투여계획에 대한 재평가가 이루어져야 한다.

8) 병용하는 항전간제의 투여중지에 따른 이 약의 용량은 환자의 종합적 임상반응 및 투여 중지하는 약물의 약물동력학에 따라 결정되어야 한다. 효소 유도 항전간제(예를 들어 페니토인, 카르바마제핀)의 투여중지는 이 약의 반감기를 연장시킨다. 그러나 효소 억제 항전간제(예를 들어 발프로에이트)의 투여중지는 이 약의 반감기를 단축시킨다.

9) 이 약이 소아의 성장, 성발달, 인지·감정·행동 발달에 어떤 영향을 미치는 지에 대해서 아직 밝혀진 바가 없다.

10) 이 약의 투여 후 간대성근경련발작이 악화될 수 있다.

11) 이 약은 멜라닌과 결합할 수 있기 때문에, 시간이 지나면서 멜라닌이 풍부한 조직에 축적될 수 있다. 장기간 이 약을 투여하면 눈 또는 멜라닌이 풍부한 조직에 독성을 나타낼 수 있는 가능성이 커진다.

12) 이 약의 투여로 드물게 무균수막염이 나타날 수 있다. 이 약으로 치료를 받는 동안에 두통, 발열, 오한, 구역, 구토, 목의 경직, 발진, 광민감반응, 졸음, 또는 착란의 증상을 보이면 즉시 의료 전문가와 상의해야 한다.

13) 브루가다증후군형 심전도

14) 심장 리듬 및 전도 이상

7. 임부에 대한 투여

1) 생식능력

2) 기형발생

3) 임부

8. 수유부에 대한 투여

1) 라모트리진은 매우 다양한 농도로 모유로 이행되는 것으로 보고되었고 신생아에서의 총 라모트리진 농도가 모체에서의 농도의 최대 약 50%까지 나타나는 결과를 초래하였다. 따라서, 모유를 수유한 일부 신생아에서 라모트리진의 혈청농도가 약리학적 효과를 나타낼 수 있는 농도에 도달 할 수 있다. 수유의 잠재적 유익성은 신생아에서 나타날 수 있는 유해반응의 잠재적 위험성을 상회하여야 한다. 이 약 투여 시 수유하지 않는다.

2) 라모트리진 또는 그 대사체는 수유하는 랫트의 유즙으로 분비된다(용량의 약 5%가 새끼로 이행되었다.). 임신 후기 및 수유기 동안의 랫트에서 라모트리진의 20 mg/kg/일의 경구투여는 모체 독성을 동반한 새끼 생존율의 감소와 관련이 있었다.

9. 소아에 대한 투여

10. 과량투여시의 처치

1) 증상 및 증후

2) 치료

12. 기타

1) 라모트리진은 유전자 변이 또는 염색체 손상에 대한 분석에서 유전독성을 나타내지 않았다.

2) 랫트 및 마우스를 대상으로 한 각각 30, 10 mg/kg까지의 용량으로 최대 2년 동안 경구 투여 시 발암성의 증거는 없었다.

1) UDP-글루쿠론산 전이효소(UGTs)는 라모트리진의 대사를 담당하는 효소로 확인되었다. 따라서 글루쿠론산 포합을 유도 또는 억제하는 약물은 라모트리진의 겉보기 청소율(apparent clearance)에 영향을 미칠 수 있다. UGTs를 유도하는 것으로도 알려져 있는 강력한 또는 중등도의 CYP3A4 효소 유도제는 라모트리진의 대사를 촉진시킬 수 있다. 이 약이 CYP450 효소를 임상적으로 유의하게 유도 또는 억제한다는 증거는 없다. 이 약은 자체 대사를 유도할 수 있으나 그 효과는 경미하며 임상적으로 유의한 결과를 초래하지 않을 것으로 보인다.

2) 다른 항전간제의 혈장농도가 변화되었다는 보고가 있었으나 대조시험결과 이 약이 병용투여한 다른 항전간제의 혈장농도에 영향을 미친다는 증거가 나타나지 않았다. 시험관내(in vitro) 시험에 의하면 이 약은 단백결합부위에서 다른 항전간제를 치환하지 않는 것으로 나타났다.

3) CYP450 효소를 유도하는 몇몇의 항전간제(페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈)는 UGTs 역시 유도하기 때문에 이 약의 대사를 촉진시킨다. 항전간제 이외의 CYP450 효소를 유도하는 다른 계열의 약물들도 이 약의 대사를 촉진시킬 수 있다.

4) 라모트리진의 글루쿠론산 포합을 억제하는 발프로에이트는 이 약의 대사를 감소시켜 이 약의 평균 반감기가 약 2배로 증가한다.

5) 카르바마제핀을 복용하는 환자에게 이 약 투여 후 어지러움, 운동실조, 복시, 흐린 시력, 구역을 포함한 중추신경계 반응이 보고되었다. 이러한 사례는 대개 카르바마제핀의 용량을 감소시키면 회복된다. 유사한 효과가 건강한 성인 지원자에게 이 약과 옥스카르바제핀을 투여한 시험에서 나타났지만 용량 감소는 조사되지 않았다.

6) 건강한 성인 지원자를 대상으로 라모트리진 200 mg과 옥스카르바제핀 1,200 mg을 투여한 시험에서 옥스카르바제핀은 이 약의 대사에 변화를 초래하지 않았으며 이 약도 옥스카르바제핀의 대사에 변화를 야기하지 않았다. 그러나 이 약과 옥스카르바제핀을 함께 복용시 두통, 어지러움, 구역과 졸음이 더 높은 빈도로 발생한다는 보고가 있다.

7) 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서 펠바메이트(1,200 mg씩 1일 2회)를 라모트리진(100 mg씩 1일 2회, 10일간)과 병용투여한 경우, 이 약의 약물동태학에 임상적으로 관련있는 영향은 나타나지 않았다.

8) 이 약과 함께 가바펜틴을 병용투여했거나 병용투여하지 않은 환자에서 혈장 농도 후향분석에서 가바펜틴은 이 약의 겉보기 청소율을 변화시키지 않는 것으로 나타났다.

9) 위약-대조 임상시험에서 레비티라세탐과 이 약의 잠재적인 약물상호작용을 두 약물의 혈청농도 측정으로 평가했을 때 이 약은 레비티라세탐의 약물동태학에 영향을 미치지 않으며 레비티라세탐은 이 약의 약물동태학에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

10) 이 약의 항정상태 최저 혈장농도는 프레가발린(200 mg 1일 3회)의 병용투여에 영향을 받지 않았다. 이 약과 프레가발린의 약물동태학적 상호작용은 없다.

11) 토피라메이트는 이 약의 혈장농도는 변화시키지 않았다. 이 약의 투여는 토피라메이트의 농도를 15% 증가시켰다.

12) 뇌전증 환자를 대상으로 한 연구에서 35일간 조니사마이드(200∼400 mg/일)와 라모트리진(150∼500 mg/일)을 병용투여한 결과 이 약의 약물동태학에 대해 유의한 영향은 없었다.

13) 부분발작 환자를 대상으로 한 위약-대조 임상시험에서 라코사미드(200, 400 또는 600mg/day)와의 병용투여는 라모트리진의 혈장농도에 영향을 미치지 않았다.

14) 부분발작 및 전신 긴장-간대성 발작 환자를 대상으로 페람파넬의 부가요법을 평가한 3건의 위약-대조 임상시험의 통합 분석 결과에 따르면, 평가한 최고 용량(12 mg/day)의 페람파넬은 라모트리진의 청소율을 10% 미만으로 증가시켰다.

15) 20명의 건강한 피험자에게 6일 동안 무수글루콘산리튬 2 g을 1일 2회로 6일간 투여시의 리튬의 약물동태학은 라모트리진 100 mg/일의 병용투여에 의해 변하지 않았다.

16) In vitro 억제 시험에서 라모트리진의 일차 대사물질 2-N-glucuronide의 생성은 부프로피온, 클로나제팜, 아미트립틸린, 플루옥세틴, 할로페리돌, 로라제팜과의 동시 배양에 의해 미미하게 영향을 받았다. 발프론산 나트륨은 체내에서 라모트리진의 청소율을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 실험에서 발프론산나트륨 다음으로 가장 큰 영향을 주는 것은 부프로피온이었다. 그러나 부프로피온의 복합경구용량은 12명의 피험자에서 이 약 저용량(라모트리진 100 mg)을 단회 투여 약물동태학에 통계적으로 유의한 영향을 주지 않았으며 단지 lamotrigine glucuronide의 AUC가 약간 증가되었다. 따라서 이러한 관찰결과는 아미트립틸린, 클로나제팜, 할로페리돌, 로라제팜과의 임상적으로 연관성 있는 상호작용의 위험성이 있을 것 같지 않다는 것을 제시한다. 또한 in vitro 시험 결과 라모트리진의 청소율이 클로자핀, 페넬진, 리스페리돈, 설트랄린, 트라조돈에 의해 영향을 받지 않는다는 것이 나타났다. 사람 간 마이크로솜으로부터의 bufuralol 대사에 관한 자료는 이 약 투여가 CYP2D6에 의해 주로 배설되는 약물의 청소율을 감소시키지 않음을 제시한다.

17) 건강한 성인 지원자를 대상으로 한 시험에서 올란자핀 15 mg은 라모트리진의 AUC 및 Cmax를 각각 평균 24% 및 20%까지 감소시켰다. 라모트리진 200 mg의 용량에서 올란자핀의 약물동태학에 영향을 미치지 않았다.

18) 14명의 건강한 성인 지원자에서 이 약(라모트리진 400 mg/일)의 반복 경구투여 용량이 리스페리돈 2 mg 단회 투여시의 약물동태학에 미치는 임상적으로 유의한 영향은 없었다. 이 약을 단독투여했을 때는 졸음을 호소한 사람이 없었고 리스페리돈을 단독투여했을 때는 20명 중 1명이 졸음을 보고한 것에 비해 이 약과 리스페리돈 2 mg을 병용투여했을 때는 14명 중 12명이 졸림을 보고했다.

19) 이 약의 확립된 요법(>/=100 mg/일)을 받고 있는 양극성 장애 Ⅰ형 피험자 18명 대상 시험에서 아리피프라졸 용량을 7일 기간 동안 10 mg/일에서 30 mg/일까지 증량하였고, 7일간 더 1일 1회 계속 투여하였다. 라모트리진의 Cmax의 AUC는 평균 약 10%의 감소를 나타냈다.

20) 라모트리진의 약물동태학에 대한 호르몬성 피임제의 영향 : 16명의 여성 지원자를 대상으로 한 연구에서 혼합경구피임제인 30 mcg 에티닐에스트라디올/150 mcg 레보노르게스트렐은 이 약의 경구 청소율을 약 두 배로 증가시켰으며 이는 결과적으로 라모트리진의 AUC 및 Cmax를 평균적으로 각각 52% 및 39%까지 감소시켰다. 혈청 라모트리진 농도는 1주의 휴약기 동안 점차적으로 증가하여 휴약기 종료시에는 평균적으로 병용투여 기간 동안의 농도보다 약 두 배가 더 높은 것으로 나타났다. 호르몬성 피임제를 포함한 에스트로겐 함유 제제가 이 약의 유효성에 미치는 영향 및 이 약이 호르몬성 피임제의 유효성에 미치는 영향과 관련한 내용은 ‘1. 경고’ 항을 참조한다.

21) 라모트리진이 호르몬성 피임제의 약물동태학에 미치는 영향 : 16명의 여성 지원자를 대상으로 한 연구에서 항정상태 용량인 라모트리진 300 mg은 혼합경구피임제의 성분 중 에티닐에스트라디올의 약물동태학에 영향을 미치지 않았다. 레보노르게스트렐 경구 청소율은 약간 증가하여 레보노르게스트렐의 AUC 및 Cmax을 평균적으로 각각 19% 및 12% 감소시키는 것으로 관찰되었다. 혈청 프로게스테론 농도의 측정시 모든 피험자에서 배란의 호르몬적 증거는 나타나지 않았으나 연구기간 동안 혈청 난포자극호르몬 및 황체형성호르몬, 에스트라디올 농도 측정결과 일부 여성에서 난소 호르몬 활성 억제가 다소 감소되는 것으로 나타났다. 레보노르게스트렐 청소율의 약간의 증가 및 혈청 난포자극호르몬과 황체형성 호르몬의 변화가 난소의 배란 활성에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 300 mg/일 투여를 제외한 이 약의 다른 용량에 대한 영향은 연구되지 않았으며 프로게스테론 및 프로게스테론을 포함하는 HRT와 같은 다른 여성 호르몬 제제에 대한 연구는 수행되지 않았다.

22) 건강한 남성 지원자에서의 시험에서 파라세타몰 1g (1일 4회)은 라모트리진의 혈장 AUC 및 Cmin을 평균적으로 각각 20% 및 25% 감소시켰다. 그러나 이 약과 파라세타몰을 함께 복용한 환자에서 발작이 보고된 바 있다.

23) 이 약 투여 용량의 약 96%는 glucuronyl-transferase으로 조절되는 포합대사에 의해 배설된다. CYP450은 이 약의 대사에 유의하게 연관되지 않으므로 이 약이 CYP450에 의해 대사되는 약물의 배설을 저해할 가능성은 낮다.

24) 10명의 남성 지원자를 대상으로 한 시험에서 리팜피신은 라모트리진의 청소율을 증가시켰으며 글루쿠론산 포합에 관여하는 간효소의 유도에 의해 라모트리진의 반감기를 단축시켰다. 리팜피신을 병용 투여하는 환자에서는, 라모트리진과 글루쿠론산 포합 유도제 병용 투여받을 시의 권고되는 투여 계획을 적용하여야 한다.

25) 건강한 지원자를 대상으로 한 연구에서 로피나비어/리토나비어는 아마도 글루쿠론산 포합을 유도하여 이 약의 혈장농도를 거의 절반가량 떨어뜨리는 것으로 나타났다. 로피나비어/리토나비어를 병용투여 받고 있는 환자에서 이 약을 병용투여할 경우, 라모트리진과 글루쿠론산 포합 유도제 병용 투여받을 시의 권고되는 투여 계획을 적용하여야 한다.

26) 건강한 성인 지원자들을 대상으로 한 연구에서, 아타자나비어/리토나비어(300 mg/100 mg)는 라모트리진(단회 100 mg 투여)의 혈장 AUC와 Cmax를 각각 평균 32%와 6%까지 감소시켰다.

27) 이 약이 유기양이온수송체 2(organic cationic transporter 2(OCT 2))에 미치는 영향에 대한 in vitro 평가에서 잠재적인 임상 유효 농도에서 라모트리진은 OCT 2의 억제제이며, N(2)-글루쿠로나이드 대사체는 OCT 2의 억제제가 아닌 것으로 나타났다. 이 자료에서 라모트리진이 OCT 2 억제제로 나타났으며, IC50은 53.8 µM이었다.

28) 이 약이 유기양이온수송체 2(organic cationic transporter 2(OCT 2))의 기질에 미치는 영향 : 라모트리진은 OCT 2 단백질을 통한 신세뇨관 분비의 억제제이기 때문에, 이러한 경로를 통해 상당히 배설되는 특정 약물의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 치료계수가 좁은 OCT 2의 기질(예를 들어 도페틸라이드)과 이 약의 병용 투여는 권장되지 않는다.

29) 이 약은 히페리시(Hypericum perforatum, 일명 St. Johns Wort)를 함유하는 식물성 제제와 병용하지 않는다. 병용시 혈장내 이 약의 농도를 저하시켜 항경련 작용이 저하될 수 있다.

30) 이 약은 일부 신속 뇨검사에서 사용된 분석법과 간섭이 보고된 적이 있으며, 특히 펜시클리딘(PCP)에 위양성 결과를 유발할 수 있다. 양성을 확정하기 위해서 좀 더 특수한 대체 화학 분석법을 사용하여야 한다.