티에스원캡슐20,25

1) 이 약을 포함한 암화학요법은 긴급 시 충분한 대응이 가능한 의료시설에서, 암화학요법에 대하여 충분한 지식 및 경험이 있는 의사의 지도하에 투여가 적절하다고 판단되는 환자에 한하여 이루어져야 한다. 암화학요법을 받고 있는 환자의 선택은 각 병용약물의 첨부문서를 참조하여 충분히 주의한다. 치료개시 전 환자 또는 그 가족에서 유효성 및 위험성을 충분히 설명한 후 동의를 얻고 투여한다.

2) 이 약은 종래의 경구 fluorouracil계 약제와는 달리 용량제한독성(Dose Limiting Toxicity, DLT)이 골수억제인 점에서 다르므로(「이상반응」항 참조), 특히 임상검사치에 충분히 주의할 필요가 있다. 임상검사를 자주 실시할 수 있고, 응급시에 충분한 처치가 가능한 의료시설 및 암화학 요법에 충분한 경험을 가진 의사의 지도 아래, 용법ㆍ용량을 준수하여 이 약의 투여가 적절하다고 판단되는 증례에 대해서만 투여한다.

3) 중증 간염 등의 심각한 간장해가 일어난 경험이 있는 경우에는, 정기적으로 간기능 검사를 실시하는 등 관찰을 충분히 하여, 간장해의 조기 발견에 노력할 것. 간장해의 전조 또는 자각증상으로 생각되는 식욕부진을 수반한 권태감 등의 발현에 충분히 주의하여, 황달(안구 황염)이 일어난 경우에는 바로 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.

4) 다른 불화피리미딘계 항악성 종양제, 이들 약제와의 병용요법(폴리네이트ㆍ테가푸르ㆍ우라실 요법 등), 또는 항진균제 플루시토신과의 병용에 의해 심각한 혈액장해 등의 이상반응이 발현할 우려가 있기 때문에, 병용을 실시하지 않는다. (「상호작용」항 참조)

5) 이 약을 사용하기 전 첨부문서를 주의 깊게 읽고, 용법ㆍ용량을 엄격히 준수하여 투여한다.

6) B형 간염 바이러스 보유자 및 과거감염자(HBs항원 음성, HBc 항체 또는 HBs 항체 양성)가 이 약을 투여할 경우 B형 간염 바이러스가 재활성화됨으로써 간염이 나타날 수 있다. 따라서 이 약 투여에 앞서 간염 바이러스의 감염 여부를 확인한다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

1) 본제의 성분에 대하여 심각한 과민증의 기왕력이 있는 환자

2) 심각한 골수억제가 있는 환자 (골수억제가 증강할 우려가 있다.)

3) 심각한 신장해가 있는 환자(플루오로우라실(5-FU)의 이화대사효소저해제인 기메라실의 신배설이 현저히 감소하여 혈중 풀루오로우라실 농도가 상승한다. 이러한 결과로 골수억제 등의 이상반응이 증가할 우려가 있다)

4) 심각한 간장해가 있는 환자 (간장해가 악화될 우려가 있다.)

5) 다른 불화피리미딘계 항악성 종양제(이들과의 병용요법을 포함)를 투여중인 환자 (「상호작용」의 항 참조)

6) 플루시토신을 투여중인 환자 (「상호작용」의 항 참조)

7) 임신 또는 임신할 가능성이 있는 부녀자 (「임부, 산부, 수유부 등에 대한 투여」의 항 참조)

8) 디히드로피리미딘 탈수소효소가 완전히 결핍된 환자

9) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것

1) 골수억제가 있는 환자(골수억제가 증강할 우려가 있다.)

2) 신장해가 있는 환자(플루오로우라실(5-FU)의 이화대사효소저해제인 기메라실의 신배설이 현저히 감소하여 혈중 풀루오로우라실 농도가 상승한다. 이러한 결과로 골수억제 등의 이상반응이 증가할 우려가 있다)

3) 간장해가 있는 환자

4) 감염증을 합병하고 있는 환자 (골수억제에 의한 감염증이 악화될 우려가 있다.)

5) 혈당조절기능 이상이 있는 환자 (혈당조절 기능 이상이 악화될 우려가 있다.)

6) 간질성 폐렴 또는 이에 대한 과거 병력이 있는 환자 (간질성 폐렴이 발현되거나 증상이 악화될 우려가 있다.)

7) 심질환 또는 다른 기왕력이 있는 환자 (증상이 악화될 우려가 있다.)

8) 소화관궤양 또는 출혈이 있는 환자 (증상이 악화될 우려가 있다.)

9) 고령자 (「고령자에 대한 투여」항 참조)

10) 디히드로피리미딘 탈수소효소가 부분적으로 결핍된 환자(독성유발 증가 위험이 있다.)

5. 일반적 주의

1) 이 약의 유효성은 반응율에 근거를 두고 있으며 생존기간 증가 등과 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험 보고는 없었다.

2) 골수억제, 중증 간염 등의 심각한 이상반응을 피하기 위해서는 각 사이클 개시 전 및 투여기간 중에 2주에 1회 이상, 임상검사(혈액검사, 간ㆍ신기능 검사 등)를 실시하는 등 환자의 상태를 충분히 관찰한다. 이상이 확인된 경우에는 휴약 기간의 연장, 상기에 준하는 감량, 투약중지 등의 적절한 처치를 실시한다. 특히, 1사이클 째 및 증량시에는 자주 임상검사를 실시한다.

3) 동물시험(랫트)에서, 공복 투여시 오테라실 칼륨의 생체이용율이 변화하여 플로루우라실의 인산화가 억제되어 항종양 효과 감소가 일어나는 것이 예상되므로 식후 투여한다.

4) 이 약 투여 중지 후, 다른 불화피리미딘계 항악성 종양제 또는 항진균제 플루시토신 투약을 실시하는 경우에는 최소한 7일 이상의 간격을 둔다. (「상호작용」의 항 참조)

5) 다른 불화피리미딘계 항악성종양제 또는 항진균제 플루시토신 투여중지 후 이 약을 투여하는 경우에는 이들 약제의 영향을 고려하여, 적절한 간격을 두고 이 약의 투여를 개시한다. (「상호작용」의 항 참조)

6) 골수억제에 기인하는 중대한 감염증(패혈증등 )으로부터 패혈증성쇼크나 파종성 혈관내 응고에 의해 사망에 이른 사례가 보고되었으므로, 감염증·출혈경향의 발현 또는 악화에 충분히 주의한다.

7) 생식 가능한 연령의 환자에 투여할 필요가 있는 경우에는 성선에 대한 영향을 고려한다.

8) 이 약의 투여로 인해 간질성 폐렴이 발현되거나 증상이 악화되는 일이 있어, 사망에 이르기도 하므로, 투여 전 간질성 폐렴의 유무 등을 확인한다. 투여 중 호흡 상태, 기침, 발열의 유무 등의 임상 증상을 충분히 관찰하고, 흉부 X선검사 등을 실시하여 간질성 폐렴의 발현 및 악화에 주의한다. 이상이 인정되었을 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 실시한다. (「이상반응」항 참조)

9) 절제가능한 국소 진행성 위암 환자의 치료를 위한 표준 치료에 3주기의 수술 전 DOS 보조요법(도세탁셀, 옥살리플라틴 및 이 약) 추가시의 유효성 및 안전성을 평가하기 위하여 전향적, 다기관, 공개 라벨, 무작위 배정 임상 시험(PRODIGY – EFC13833)이 실시되었다. 일차 평가변수는 무진행 생존기간(PFS), 이차 평가변수는 전체 생존기간(OS), 수술 후 병리학적 병기, 완전 절제율(R0 resection rate) 및 안전성이 포함되었다. 무작위 배정은 시험기관 및 TNM staging(T2/N+, T3-4/N+, T4/N-)에 따라 층화되었다. 전체적으로 T2-3N+ 또는 T4N의 임상 stage를 보유한 241명의 환자들이 수술 전 DOS 보조요법과 표준 치료를 받았고, 195명의 환자들은 표준 치료를 받았다. 표준치료에 수술 전 DOS 보조화학요법을 추가함으로써 무진행 생존기간(PFS)이 유의하게 연장되었으며(HR=0.68 [95% CI 0.50-0.93], p=0.015), 3년 무진행 생존률은 66.82% 대 60.24% 였다. 병리학적 병기는 유의하게 낮아졌다: 완전 종양 관해(stage 0)는 10.36% 대 0%에 도달했고(p<0.0001) 완전 절제율(R0 resection rate)은 95.5% 대 83.74%로 유의하게 증가했다(p<0.0001). 선정시점에 임상 병기가 높은 환자들에서 가장 큰 이점이 관찰되었다. (T3-4/N+ 환자군에서 HR 0.72 (95% CI, 0.53, 0.98)) 3년 시점에 두 군 중 어느 군에서도 전체 생존 기간(OS) 중앙값에 도달하지 않았고, 2차 시점(추적관찰 중앙값 67.38개월)에서 FAS군에서 층화요인에 따라 보정된 OS에 대한 HR(기관과 TNM 병기별로)은 0.77 (95% CI 0.56-1.17; Cox proportional hazard model p=0.1177)이었다. 절제 가능한 국소 진행성 위암 환자의 치료를 위한 수술 전 보조요법에서, 수술전 보조항암요법을 통한 전체 생존율이 평가되지 않았으므로, 시행 전 잠재적 부작용의 위험성과 이점에 대해 충분히 고려되어야 한다. 또한 최신 위암 진료 지침에 따른 정확하고 면밀한 수술 전 병기 진단을 통해 적절한 대상환자군 선별이 필요하며, 환자의 신체수행능력이나 기저질환 같은 전신 상태를 고려하여야 한다.

10) 위암을 제외한 수술후의 보조요법에 대해서는 유효성, 안전성이 확립되어 있지 않다.

11) 위암의 수술 후 보조화학요법은 '일본 위암취급규약 제13판'에 따라 분류된 위암의 병기 stage Ⅱ(T1제외), Ⅲ의 위암치유절제증례를 대상으로 TS-1투여군과 수술단독군을 비교한 임상시험결과를 근거로 설정한 것이다. 대상을 미국암협의회(AJCC 7th) TNM 분류법에 따라 재분류하면 stage II(T2N1, T2N2, T3N1, T4aN0)와 stage III (T2N3, T3N2, T3N3, T4bN0, T4N1, T4N2, T4N3)에 해당한다.

12) B형 간염 바이러스 보유자 및 과거감염자는 이 약의 투여 기간 동안 지속적으로 간 기능 검사와 간염 바이러스 마커의 모니터링을 하는 등, B형 간염 바이러스 재활성화의 징후와 증상의 발현에 주의한다.(「경고」항 참조)

13) 디히드로피리미딘 탈수소효소(dihydro-pyrimidine dehydrogenase, DPD) 결핍

14) 수술 전 보조요법으로 이 약과 도세탁셀 및 옥살리플라틴(DOS)을 병용투여받는 환자에서 중성구 감소증 및 그 합병증 증가의 위험이 있다. 환자는 이러한 위험을 완화하기 위하여 1주기부터 예방적 G-CSF를 투여받을 수 있다. 수술 전 보조 DOS 요법을 투여받는 환자는 면밀히 모니터링되어야 한다.

15) 절제 가능한 국소 진행성 위암 환자의 치료를 위한 수술 전 보조요법에서, 수술전 보조항암요법을 통한 전체 생존율이 평가되지 않았으므로, 시행 전 잠재적 부작용의 위험성과 이점에 대해 충분히 고려되어야 한다. 또한 최신 위암 진료 지침에 따른 정확하고 면밀한 수술 전 병기 진단을 통해 적절한 대상환자군 선별이 필요하며, 환자의 신체수행능력이나 기저질환 같은 전신 상태를 고려하여야 한다.

7. 고령자에 대한 투여

8. 임부, 산부, 수유부 등에 대한 투여

1) 임부 및 임신할 가능성이 있는 부인에게는 투여하지 않는다. [테가푸르·우라실이 투여된 부인에게서 기형을 출산했다는 보고가 있다. 또한 임신 랫트 및 토끼(테가푸르 상당량 7mg/kg, 1.5mg/kg)의 연일 경구투여에서 태아의 내장 이상, 골격 이상, 화골 지연 등이 보고되었다.]

2) 수유부에 투여한 경우에는 수유를 중지한다. [사용경험이 없음. 동물실험(랫트)에서 유즙중 이행이 보고되었다.]

9. 소아 등에 대한 투여

10. 적용상의 주의

11. 기타

1) TS-1을 투여한 환자에서 급성백혈병(전백혈병상을 수반한 경우도 있다), 골수이형성증후군(MDS)이 발생한 보고가 있다.

2) 플루오로우라실의 이화 대사 효소인 dihydropyrimidine dyhydrogenase (DPD) 결핍된 극소수의 환자에 플루오로우라실계 약제가 투여된 경우, 투여 초기에 구내염, 설사, 혈액장해, 신경장해 등의 심각한 부작용이 발현한 보고가 있다.

3) 본 약제와의 인과성이 알려지진 않았으나 뇌경색증이 일어났다는 보고가 있다.

4) 오테라실 칼륨은 과산상태에서 분해되었고 (개), 오테라실 칼륨의 배합량이 작을 때 소화관 독성 경감효과가 감약했기 때문에 (랫트), 고도의 위내 pH 저하에 의해 설사가 발생할 가능성이 있다는 보고가 있다.

5) 개에 반복투여한 경우에 안구결막·강막의 색소 침착, 각막의 백탁이 일어났다고 보고가 있다.

1) 병용하지 말 것

2) 병용시 주의할 것