췌장암 환자는 식욕 부진, 오심, 구토, 설사와 같은 위장장애에서 높은 확률로 심각한 이상반응을 나타냈다(아래 표 참조).
(1) 골수억제, 용혈성 빈혈 : 범혈구 감소, 무과립구증(증상 : 발열, 인두통, 권태감 등), 백혈구감소, 빈혈, 혈소판 감소 등의 심각한 골수억제(빈도는 상기항 참조), 용혈성 빈혈(빈도 불명)이 나타날 수 있으므로, 관찰을 충분히 하여 이상이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.
(3) 중증 간염 등의 심각한 간장해(빈도 불명)(「경고」 항 참조)
(5) 심각한 장염(0.5%) : 출혈성, 허혈성, 괴사성 전장염(소장,결장)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하여 격렬한 복통·설사 등의 증상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.
(6) 간질성 폐렴 : 간질성 폐렴(0.3%)(초기증상 : 기침, 숨이 차 헐떡임, 호흡곤란, 발열 등)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상이 확인된 경우에는 투여를 중지하고, 흉부 X선 등의 검사를 실시하고, 부신피질 호르몬제 투여 등 적절한 처치를 행한다.
(7) 심근경색, 협심증, 부정맥, 심부전 : 심근경색, 협심증, 부정맥(심실성 빈맥 포함), 심부전(모두 빈도 불명)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 흉통, 실신, 동계, 심전도 이상, 호흡곤란 등이 나타났을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.
(8) 심각한 구내염, 소화관 궤양, 소화관 출혈, 소화관 천공 : 심각한 구내염 (빈도 불명), 소화관 궤양(0.5%), 소화관 출혈(0.3%), 소화관 천공(빈도 불명)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.
(9) 급성 신손상 및 신장증후군 : 급성 신손상 및 신장증후군 (빈도 불명) 등의 심각한 신장해가 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.
국내 시판 후 조사기간 동안 발생한 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 25.28%(1,268명/5,016명, 2,148건)이었으며, 병의 악화 8.03%(403명/5,016명, 410건), 전이성신생물 4.31%(216명/5,016명, 223건), 복수 1.89%(95명/5,016명, 102건), 소화불량 1.83%(92명/5,016명, 107건), 등통증 1.20%(60명/5,016명, 66건), 사망 1.12%(56명/5,016명, 56건) 등이었다.이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응의 발현율은 25.28%(1,268명/5,016명, 2,148건)로 0.1% 이상 발생한 이상반응을 기관계별로 구분하면 다음과 같다.
일본에서의 허가 승인 때까지의 임상시험에서의 이상반응 평가 가능 증례는 578예였고, 이상반응 발현율은 87.2%(504예)였다.
일본과 대만에서의 국소 진행성 또는 전이성 췌장암 환자에 대한 3상 임상시험에서 이 약 단독투여군의 이상반응 평가 가능 증례는 272예였다.
이상반응
발현율
이상반응
발현율
헤모글로빈 감소
185
(68.0%)
백혈구 감소
116
(42.6%)
호중구 감소
91
(33.5%)
혈소판 감소
126
(46.3%)
ALT(GPT) 상승
115
(42.3%)
AST(GOT) 상승
132
(48.5%)
빌리루빈 증가
145
(33.9%)
크레아티닌 증가
52
(19.1%)
피로
144
(52.9%)
식욕부진
180
(66.2%)
탈모
8
(2.9%)
색소침착
93
(34.2%)
발진
51
(18.8%)
설사
105
(38.6%)
구내염
68
(25.0%)
오심
147
(54.0%)
구토
86
(31.6%)
이 약 단독투여군에서 다음과 같은 3등급 이상의 이상반응이 관찰되었다.
빈도
분류
5% 이상
0.1～5% 미만
혈액학적 독성
빈혈, 호중구 감소
백혈구 감소
비혈액학적 독성
식욕부진
설사, 오심, 피로
일본과 중국, 대만, 싱가포르, 홍콩에서의 이전에 백금화학요법으로 치료경험이 있는 진행성 비소세포폐암 환자에 대한 3상 임상시험(EAST-LC)에서 이 약 단독 투여군의 이상반응 평가 가능 증례는 569례였다.
이 약을 투여받은 환자에서 보고된 이상반응 및 임상검사치 이상을 아래 표 1, 2에 나타냈다.
표 1.
이 약을 투여한 환자의 5%이상에서 발생한 이상반응(임상시험 EAST-LC)
이상반응*
TS-1 (N = 569명)
모든 등급
3등급 이상
명 (%)
혈액 및 림프계 이상
빈혈
69 (12.1)
15 (2.6)
눈 이상
눈물분비증가
32 (5.6)
2 (0.4)
위장관계 이상
변비
70 (12.3)
1 (0.2)
설사
204 (35.9)
36 (6.3)
오심
207 (36.4)
5 (0.9)
구내염
133 (23.4)
14 (2.5)
구토
106 (18.6)
9 (1.6)
전신 이상 및 투여부위 상태
피로
95 (16.7)
7 (1.2)
권태감
105 (18.5)
1 (0.2)
발열
44 (7.7)
0 (0.0)
대사 및 영양장애
식욕부진
287 (50.4)
37 (6.5)
신경계 이상
미각이상
36 (6.3)
0 (0.0)
피부 및 피하조직 이상
피부 건조
42 (7.4)
0 (0.0)
반구진 발진
59 (10.4)
5 (0.9)
색소침착
178 (31.3)
0 (0.0)
*CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0) 기준
표 2.
이 약을 투여한 환자의 5%이상에서 발생한 임상검사치 이상(임상시험 EAST-LC)
임상검사
TS-1 (N = 569명)
모든 등급
3등급 이상
명 (%)
혈중빌리루빈 증가
42 (7.4)
1 (0.2)
호중구 수 감소
85 (14.9)
31 (5.4)
혈소판 수 감소
63 (11.1)
7 (1.2)
백혈구 수 감소
54 (9.5)
7 (1.2)
체중 감소
69 (12.1)
3 (0.5)
*CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0) 기준
임상상 중요하게 생각되는 이상반응은 다음과 같다.
1) 중대한 이상반응
(2) 파종성혈관내응고증후군(DIC): 파종성혈관내응고증후군(DIC)(0.4%)이 나타탈 수 있으므로, 충분히 관찰하여 혈소판수, 혈청 FDP치, 혈장 피브리노겐농도 등의 혈액검사로 이상이 인정되었을 경우, 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.
(4) 탈수증상 : 격렬한 설사가 일어나면, 탈수증상(빈도불명)까지 이를 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이러한 증상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고, 보충액 등의 적절한 처치를 행한다.
(10) 피부점막안증후군(Stevens-Johnson 증후군), 중독성 표피 괴사증(TEN) : 피부점막안증후군, 중독성 표피 괴사증(빈도 불명)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.
(11) 백질뇌증 등을 포함한 정신 신경장애 : 백질뇌증(의식 장해, 소뇌성 운동실조, 치매 증상 등을 주증상으로 한다)나 의식장애, 지각상실, 졸음, 기억력 저하, 추체외로계장애, 언어 장애, 사지 마비, 보행 장해, 요실금, 지각장애(모두 빈도불명) 등이 나타나는 일이 있으므로, 관찰을 충분히 행하고, 이러한 증상이 나타났을 경우에는 투여를 중지한다.
(12) 급성 췌장염 : 급성 췌장염(빈도 불명)이 나타나는 일이 있으므로, 관찰을 충분히 하여 복통, 혈청 아밀라제 상승 등이 나타났을 경우에는 투여를 중지하고, 적절한 처치를 행한다.
(13) 횡문근융해증 : 근육통, 탈진감, creatine kinase(creatine phosphokinase) 상승, 혈중 및 뇨중 미오글로빈 상승 등을 특징으로 하는 횡문근융해증(빈도불명)이 나타날 수 있으므로, 이러한 경우에는 투여를 중지하고, 적절한 처치를 행한다.
또한, 횡문근융해증에 의한 급성 신손상이 나타나지 않도록 주의한다.
(14) 후각 상실 : 후각 장해(0.1%)가 나타나면 후각상실(빈도불명)까지 이를 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.
(15) 눈물관폐색 : 눈물관폐색(빈도불명)이 나타날 수 있으며, 일부 환자는 수술을 받아야 하는 것으로 보고되었다.
눈물 등이 나타났을 경우에는 안과검사 등 적절한 처치를 행한다.
2) 중대한 이상반응 (유사약)
테가푸르에 대한 다음의 이상반응 보고가 있으므로, 이상이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 행한다.
(1) 간경변(프로트롬빈 시간 연장, 알부민 저하, 콜린에스테라제 저하 등)
(2) 신증후군
3) 기타의 이상반응
다음의 이상반응이 나타나므로 이상이 확인되는 경우에는 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 행한다.
테가푸르에 대한 다음의 이상반응 정보가 있으므로, 이상이 확인되는 경우에는 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 행한다.
지방간, 연하곤란, 이명, 흥분, 혈청 뇨산치 상승, 여성형 유방
5) 절제가능한 국소 진행성 위암에서 수술 전 보조요법으로 도세탁셀 및 옥살리플라틴과 이 약 1일 2회 40mg/m2 병용 투여 국소 진행성 위암의 수술 전 보조요법으로서 이 약을 도세탁셀 및 옥살리플라틴과 병용(DOS) 요법으로 최대 3주기까지 동안 투여받은 241명의 환자(PRODIGY 연구) 중 수술 전 거의 모든 환자 (93.36%)에서 그리고 수술 후 연구 종료시까지 86.89%의 환자에서 약물이상반응(ADR)이 보고되었다.
수술 전 및 수술 후 ADR은 주로 1등급 또는 2등급의 중등도였다.
수술 전 보조 DOS 요법시, 수술 전에 중대한 ADR이 22.41%의 환자에서 보고되었고, 가장 빈번하게 보고된 3등급이상의 ADR은 발열성 중성구 감소증 (9.54%), 중성구 수 감소 (8.71%) 및 설사 (4.56%)였다.
전체적으로 1.66%의 환자에서 수술 전 보조 DOS 요법의 영구 중단으로 이어지는 ADR이 있었고, 51.04%의 환자에서 설사 (9.54%) 및 발열성 중성구 감소증 (9.13%)으로 인해 투여 중단 및 용량조절로 이어지는 ADR을 보고하였다.
수술 전 보조 요법으로서 이 약과 도세탁셀 및 옥살리플라틴을 최대 3주기까지 병용 투여 받은 국소 진행성 위암 환자에서 수술 전에 보고된 모든 등급 (≥10% 환자) 및 3등급 이상 (≥5% 환자)의 ADR
수술 전 보조 요법으로서 최대 3주기까지 동안 이 약과 도세탁셀 및 옥살리플라틴의 병용(n=241)
전체
n (%)
3등급 이상
n (%)
각종 위장관 장애
설사
115 (47.72)
11 (4.56)
오심
86 (35.68)
6 (2.49)
구내염
62 (25.73)
5 (2.07)
복통
61 (25.31)
5 (2.07)
구토
42 (17.43)
6 (2.49)
변비
36 (14.94)
0
피부 및 피하 조직 장애
탈모
116 (48.13)
0
피부 과다
색소 침착
28 (11.62)
0
대사 및 영양 장애
식욕 감소
123 (51.04)
4 (1.66)
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로
90 (37.34)
4 (1.66)
각종 신경계 장애
말초 감각 신경 병증
25 (10.37)
0
임상 검사
중성구 수 감소
25 (10.37)
21 (8.71)
혈액 및 림프계 장애
발열성 중성구 감소증
23 (9.54)
23 (9.54)
근골격 및 결합 조직 장애
근육통
25 (10.37)
0
최대 3주기까지 수술 전 보조 DOS 요법시, 수술 후에 중대한 ADR이 5.34%의 환자에서 보고되었고, 가장 빈번하게 보고된 3등급이상의 ADR은 중성구 수 감소 (4.37%), 중성구 감소증 (2.91%), 피로 (3.4%) 및 설사 (2.91%)였다.
전체적으로 4.37%의 환자에서 치료의 영구 중단으로 이어지는 ADR이 있었고, 40.78%의 환자에서 중성구 수 감소 (11.17%), 설사 (8.25%), 설사 (8.25%), 피로 (6.8%) 및 중성구 감소증 (6.8%)으로 인해 투여 중단 및 용량조절로 이어지는 ADR을 보고하였다.
수술 전 보조 요법으로서 이 약과 도세탁셀 및 옥살리플라틴을 최대 3주기까지 병용 투여 받은 국소 진행성 위암 환자에서 수술 후에 보고된 모든 등급 (≥10% 환자) 및 3등급 이상 (≥5% 환자)의 ADR
수술 전 보조 요법으로서 최대 3주기까지 동안 이 약과 도세탁셀 및 옥살리플라틴의 병용+수술+수술 후 이 약의 보조 화학요법 (n=241)
수술+수술 후 이 약의 보조 화학요법 (n=241)
전체
n (%)
3등급 이상
n (%)
전체
n (%)
3등급 이상
n (%)
각종 위장관 장애
설사
77 (37.38)
6 (2.91)
98 (50.26)
6 (3.08)
오심
23 (11.17)
0
43 (22.05)
2 (1.03)
복통
26 (12.62)
0
33 (16.92)
1 (0.51)
구내염
23 (11.17)
2 (0.97)
26 (13.33)
0
소화 불량
22 (10.28)
0
20 (10.26)
0
피부 및 피하 조직 장애
피부 과다
색소 침착
23 (11.17)
0
51 (26.15)
0
소양증
19 (9.22)
1 (0.49)
22 (11.28)
0
손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군
17 (8.25)
1 (0.49)
23 (11.79)
1 (0.51)
대사 및 영양 장애
식욕 감소
72 (34.95)
3 (1.46)
79 (40.51)
5 (2.56)
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로
58 (28.16)
7 (3.40)
62 (31.79)
2 (1.03)
각종 신경계 장애
어지러움
34 (16.50)
1 (0.49)
35 (17.95)
1 (0.51)
말초 감각 신경 병증
21 (10.19)
0
7 (3.59)
0
임상 검사
중성구 수 감소
27 (13.11)
9 (4.37)
20 (10.26)
6 (3.08)
각종 눈 장애
눈물증가
17 (8.25)
0
21 (10.77)
0
6) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 5,016명의 위암 또는 두경부암 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 62.48%(3,134명/5,016명, 16,474건)로 보고되었다.
식욕부진 26.36%(1,322명/5,016명, 2,189건), 오심 21.95%(1,101명/5,016명, 1,742건), 구토 17.19%(862명/5,016명, 1,442건), 권태 15.93%(799명/5,016명, 1,534건), 설사 12.74%(639명/5,016명, 917건), 빈혈 12.60%(632명/5,016명, 712건), 전신쇠약 9.65%(484명/5,016명, 549건), 구내염 8.45%(424명/5,016명, 720건), 병의 악화 8.05%(404명/5,016명, 411건), 복통 7.08%(355명/5,016명, 422건), 열 6.68%(335명/5,016명, 530건), 호중구감소 5.84%(293명/5,016명, 344건) 등이었다.이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응 발현율은 59.85%(3,002명/5,016명, 15,496건)로 0.1% 이상 발생한 이상반응을 기관계별로 구분하면 다음과 같다.
국내 시판 후 조사기간 동안 발생한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 11.26%(565명/5,016명, 1,067건)이었으며, 전신쇠약 1.46%(73명/5,016명, 78건), 복통 1.32%(66명/5,016명, 68건), 식욕부진 1.26%(63명/5,016명, 65건)등이었다.이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응의 발현율은 9.83%(493명/5,016명, 922건)로 0.1% 이상 발생한 이상반응을 기관계별로 구분하면 다음과 같다.