프로코라란정5밀리그램(이바브라딘염산염)

심박수는 시간이 지남에 따라 크게 변할 수 있으므로, 이 약의 치료 개시 전 또는 이 약 투여 중 용량 조절이 고려되는 환자에서 안정 시 심박수를 측정할 때에는 연속 심박수 측정, 심전도 및 24시간 활동 모니터링(ambulatory 24-hour monitoring)을 고려해야 한다. 이는 또한 심박수가 낮은 환자, 특히 심박수가 분당 50회 미만으로 감소할 때 또는 용량 감량 이후에도 적용된다(‘용법용량’ 참조).

이 약은 부정맥의 치료 또는 예방에는 효과적이지 않으며, 빈맥이 발생할 경우 이 약의 유효성이 소실될 가능성도 있다(심실 또는 심실위 빈맥). 따라서, 심방세동이 있거나 동결절(sinus node)의 기능을 저해하는 부정맥이 있는 환자에게 이 약은 권장되지 않는다.

이 약을 투여받는 환자에서 심방세동 발병 위험이 증가한다.(‘3. 이상반응’항 참조). 심방세동은 아미오다론 또는 강력한 class Ⅰ 항부정맥제를 병용 투여한 환자에서 더 흔하게 나타났다. 이 약을 투여받은 환자에게는 심방 세동 발생(지속성 또는 발작성)에 대하여 정기적인 임상 모니터링이 권장되며, 임상적 징후(협심증의 악화, 가슴 두근거림, 불규칙적인 맥박)가 보이는 경우 심전도 모니터링도 실시한다.

환자에게는 심방세동의 징후 및 증상에 대해 알려야 하며 이러한 증상 발생 시에 담당의사에게 연락하도록 권고해야 한다.

만약 심방세동이 치료 도중 발생한다면, 이 약의 지속적인 투여에 대한 치료의 유익성과 위험성의 균형을 다시 신중히 고려해야 한다.

심실내 전도 장애(좌측속지차단, 우측속지차단) 및 심실동기이상이 있는 만성 심부전 환자는 면밀하게 모니터해야 한다.

2도 방실차단(AV-block) 환자에게 이 약이 권장되지 않는다.

이 약을 투여하기 전 안정시 심박수가 분당 70회 미만인 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다. ('1. 다음 환자에는 투여하지 말 것'항 참조).

이 약 투여 중 안정시 심박수가 지속적으로 분당 50회 미만으로 감소하거나, 서맥 증상 (예: 어지러움, 피로, 저혈압 등)이 나타나는 경우 용량을 순차적으로 감량하여야 하며, 분당 50회 미만의 심박수 또는 서맥증상이 지속되는 경우 투여를 중단하여야 한다. ('용법․용량'항 참조).

이 약과 베라파밀 또는 딜티아젬 등 심박수를 감소시키는 칼슘채널차단제를 병용투여해서는 안 된다.(‘1.다음 환자에는 투여하지 말 것’, ‘5.상호작용’ 항 참조). 이 약과 니트레이트 및 암로디핀 등의 디히드로피리딘계 칼슘채널차단제와 병용투여시 안전성 관련 문제가 보고된 바 없다. 디히드로피리딘계 칼슘채널차단제와 병용투여시 이 약의 상가효과는 입증되지 않았다.

이 약은 심부전이 안정 상태일 때에만 투여되어야 한다. 이약은 NYHA Class IV 등급의 심부전 환자에서의 정보가 제한적이므로 주의하여 사용하여야 한다. 만성 심부전 환자 6,505명을 대상으로 한 연구 (SHIFT 연구)에서 기저치 심박수가 높을수록, 병용투여한 베타차단제의 용량이 낮을수록 이 약의 효과가 증가하였다.

뇌졸중에 대한 유용한 자료가 없으므로, 뇌졸중이 일어난 직후 이 약을 투여하는 것은 권장하지 않는다.

이 약은 망막 기능에 영향을 미친다. 이 약의 장기 투여 시 망막에 대한 독성 효과를 입증하는 근거는 없다. 예상하지 못한 시각 기능 저하가 발생할 경우 투여 중단을 고려한다. 이 약을 망막색소변성이 있는 환자에게 투여시 주의하여야 한다.

경증 또는 중등증의 저혈압 환자에 대한 연구 자료가 제한적이므로, 이 약을 주의하여 투여해야 한다. 중증의 저혈압 환자(혈압이 90/50mmHg 미만)에 이 약을 투여해서는 안 된다 (1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조).

이 약을 투여 받은 환자에서 약리학적 심장율동전환(cardioversion)가 시작되었을 때 동리듬(sinus rhythm) 회복 시 (과다한) 서맥의 위험에 관한 증거는 없다. 광범위한 자료는 없으나, 이 약의 최종 투여 후 24시간 동안 긴급하지 않은 직접적인 전류의 심장율동전환(non urgent DC-cardioverson)이 발생하는 것을 고려한다.

이 약은 선천성 QT 증후군이 있거나 QT 연장 약물을 투여하는 환자에게는 사용하지 않는다('5. 상호작용' 항 참조). 병용투여가 필요한 경우, 면밀한 심장 모니터링이 필요하다. 이 약으로 인한 심박수 감소는 QT 연장을 더욱 악화시킬 수 있으며, 특히 Torsade de pointes에서 중증의 부정맥을 발생시킬 수 있다.

SHIFT 임상시험에서 위약(6.1%)을 투여한 환자와 비교하여 이 약(7.1%)을 투여하는 동안 더 많은 환자가 혈압 증가 사례를 경험하였다. 이들 사례는 혈압 치료제가 변경된 직후 가장 빈번하게 발생하였고, 일시적이었으며, 이 약의 치료 효과에 영향을 미치지 않았다. 이 약을 투여하는 만성 심부전 환자에서 치료제를 변경할 때는 적절한 간격으로 혈압을 모니터해야 한다(사용상의 주의사항 중 3. 이상반응 참조).

가임 여성은 치료 기간동안 적절한 피임법을 사용하여야 한다 (‘1. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 항 참조)

임부에서 이 약의 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 동물 생식시험 결과 배 태자 독성 및 최기형성 효과가 나타났다. 사람에서의 잠재적인 위험은 알 수 없으므로 이 약은 임신부에게 투여해서는 안 된다.

동물시험 결과, 이 약은 유즙으로 분비되었다. 따라서 이 약은 수유부에게 투여해서는 안 된다.

이 약의 치료가 필요한 여성은 수유를 중지한다.

랫드 시험에서 수컷 및 암컷에서 수태능에 대한 영향을 보이지 않았다.

이 약의 과량 투여는 중증의 지속적인 서맥을 유발할 수 있다(‘3. 이상반응’항 참조).

중증의 서맥은 전문가에 의해 대증 요법으로 치료한다. 혈액학적 내성이 적은 서맥인 경우, 이소프레날린(isoprenaline)과 같은 베타 흥분제를 정맥주사하는 등의 대증 요법을 고려할 수 있다. 필요하다면 일시적인 심전기조율(cardiac electrical pacing)로 대체할 수 있다.

건강한 피험자를 대상으로 이 약이 운전에 대하여 미칠 수 있는 영향을 평가한 결과, 이 약은 운전 행위에 어떠한 변화도 일으키지 않는다는 것이 입증되었다. 그러나, 시판 후 사용경험에서 시각 증상으로 인해 운전 능력이 손상된 사례가 보고되었다. 이 약은 주로 안내 섬광을 포함한 일시적인 발광 현상을 일으킬 수 있다(3. 이상반응 항 참조). 따라서 빛의 강도의 갑작스러운 변화가 일어날 수 있는 환경, 특히 야간 운전 시 이러한 발광 현상이 발생할 수 있음을 고려한다.

이 약은 기계조작 능력에 대해서는 영향을 미치지 않는다.

약물상호작용 연구는 성인만을 대상으로 실시되었다.

가. 병용투여가 권장되지 않는 약물

심박수 감소로 QT 연장이 악화될 수 있으므로 심혈관성 및 비심혈관성 QT 연장 약물과 이 약의 병용 투여를 피한다. 병용 투여가 필요한 경우에는 정밀한 심장 모니터링이 필요하다('3. 이상반응'항 참조).

나. 병용투여시 주의가 필요한 약물

칼륨고갈성이뇨제(티아지드계 이뇨제 및 루프성 이뇨제):저칼륨혈증은 부정맥의 위험성을 증가시킬 수 있다. 이 약은 서맥을 유발할 수 있으므로, 저칼륨혈증과 서맥이 동반되면 중증의 부정맥 발생을 초래할 수 있다. 선천성인지 혹은 물질에 의해 유도되었는지에 관계없이 QT 증후군 환자에서 위험성이 증가한다.

가. 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4)

이 약은 CYP3A4에 의해서만 대사되며, 이 효소의 매우 약한 저해제이다. 이 약은 CYP3A4의 다른 기질 약물들(경미하거나, 중등도 및 강력한 저해제 모두 포함)의 대사 및 혈장농도에 영향을 미치지 않았다. CYP3A4 저해제 및 유도제들은 이 약과 임상적으로 유의한 수준의 상호작용을 나타내어 이 약의 대사 및 약동학에 영향을 미친다. 약물상호작용에 대한 연구는 CYP3A4 저해제가 이 약의 혈장농도를 증가시키고 CYP3A4 유도제들은 이 약의 혈중농도를 감소시킴이 보고되었다. 이 약의 증가된 혈중 농도는 과도한 서맥의 위험과 관련될 수 있다('3. 이상반응'항 참조).

나. 병용 투여 금기인 약물

이 약은 아졸계 항진균제(케토코나졸, 이트라코나졸), 마크로라이드계 항생제(클래리트로마이신, 에리트로마이신, 조사마이신, 텔리트로마이신), HIV 단백분해효소 저해제(넬피나비르, 리토나비르)와 같은 강력한 CYP3A4 억제제 및 네파조돈과 병용 투여해서는 안 된다('1. 다음 환자에는 투여하지 말 것'항 참조). 강력한 CYP3A4 저해제인 케토코나졸 (1일 1회 200 밀리그램 투여) 및 조사마이신(1일 2회 1그램 투여)은 이 약의 평균 혈장 농도를 7~8배 증가시켰다.

중등도의 CYP3A4 저해제 : 건강한 피험자 및 환자를 대상으로 약물상호작용 연구한 결과, 심박수를 감소시키는 약물인 딜티아젬 또는 베라파밀과 이 약을 병용 투여하는 경우, 이 약의 혈중 약물 농도가 증가되었으며(AUC의 2~3배 증가), 심박수 5 bpm이 추가로 감소되었다. 따라서, 이러한 약물들과 이 약을 병용투여해서는 안 된다. (‘1. 다음 환자에 투여하지 말 것’항 참조).

다. 병용투여가 권장되지 않는 약물

자몽주스: 이 약을 자몽주스와 동시에 복용 시 이 약의 노출이 2배 증가하였다. 따라서 자몽주스의 섭취를 피해야 한다.

라. 병용투여시 주의가 필요한 약물

약물상호작용을 연구한 결과, 다음의 약물들이 이 약의 약력학 및 약동학에 미치는 영향은 임상적으로 유의하지 않았음을 보여주었다: 프로톤 펌프 저해제(오메프라졸, 란소프라졸), 실데나필, HMG CoA 환원효소 저해제(심바스타틴), 디히드로피린계 칼슘채널차단제(암로디핀, 라시디핀), 디곡신 및 와파린. 또한, 이 약은 심바스타틴, 암로디핀, 라시디핀의 약동학, 디곡신 및 와파린의 약동학 및 약력학, 아스피린의 약동학에 임상적으로 유의한 효과를 나타내지 않았다.

주요 3상 임상시험에서 다음의 약물들은 제한되지 않았고 안전성 문제에 대한 증거없이 이 약과 일상적으로 병용되었다. : 안지오텐신전환효소저해제, 안지오텐신II 길항제, 베타 차단제, 이뇨제, 항알도스테론제, 속효성 및 지속성 니트레이트, HMG CoA 환원효소 저해제, 피브레이트, 프로톤 펌프 저해제, 경구 당뇨병제제, 아스피린 및 기타 항혈소판제제