기타 부작용

1) 저나트륨혈증
임상시험은 매우 다양한 조건에서 시행되기 때문에, 임상시험에서 관찰된 이상사례의 비율을 다른 약물의 임상시험과 직접 비교할 수 없으며 실제 의료 현장에서의 발생 비율을 반영할 수 없을 수 있다.
그러나, 임상시험에서의 이상사례에 대한 정보는 약물과 관계된 이상사례 확인과 대략적인 비율에 대한 근거를 제공한다.
반복투여, 위약대조 임상시험에서 607명의 저나트륨혈증 환자 (혈청 중 나트륨 농도 135mEq/L 미만)가 이 약을 투여 받았다.
시험대상자들의 평균 연령은 62세이고, 70%는 남성, 82%가 코카시안이었다.
톨밥탄 투여 군의 189명은 혈청 중 나트륨 농도가 130mEq/L 미만이었고, 52명은 혈청 중 나트륨 농도가 125mEq/L 미만이었다.
저나트륨혈증은 17%의 환자가 간경화에 의한 것이었으며, 심부전은 68%, 항이뇨호르몬분비이상환자 및 기타는 16% 이었다.
이러한 환자 중, 223명이 권장 용량(15mg에서 혈중 나트륨 농도를 높일 필요가 있을 때 60mg까지 조절)으로 치료받았다.
종합적으로, 4,000명 이상의 시험대상자들이 톨밥탄을 공개 또는 위약 대조 임상시험에서 투여 받았다.
이러한 환자들 중 약 650명이 저나트륨혈증이었으며, 약 219명의 저나트륨혈증 환자들이 6개월 이상 톨밥탄을 투여 받았다.
5% 이상 높은 반응)는 갈증, 입 마름, 무력증, 변비, 빈뇨, 다뇨증, 고혈당증이었다.
이 임상시험에서, 톨밥탄 투여 군의 10% (23/223) 및 위약 투여군의 12%(26/220)가 이상사례로 인해 투약을 중단하였다.
톨밥탄 투여 군에서 1%를 초과하여 투여를 중단하도록 하는 이상 반응은 나타나지 않았다.
표 1은 두 개의 30일간, 이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 톨밥탄을 투여 받은 저나트륨혈증(혈중 나트륨 135mEq/L 미만) 시험대상자에서 위약 투여군 보다
2% 초과의 비율로 발생한 이상사례를 나타낸 것이다.
표 1.
이중눈가림, 위약대조 저나트륨혈증 임상시험에서 톨밥탄을 투여 받은 시험대상자의 이상사례 (위약보다
2% 초과 발생)
기관별 이상사례
톨밥탄 15mg-60mg/일
(N=223), n(%)
위약
(N=220), n (%)
위장관계
입마름
28 (13)
9 (4)
변비
16 (7)
4 (2)
전신 및 투여부위
갈증a
35 (16)
11 (5)
무력증
19 (9)
9 (4)
발열
9 (4)
2 (1)
대사 및 영양
고혈당증b
14 (6)
2 (1)
식욕부진c
8 (4)
2 (1)
신장 및 요로계
빈뇨 또는 다뇨d
25 (11)
7 (3)
다음 용어는 표 1의 이상사례에 포함된다.
a 다음증; b당뇨병; c식욕 감소; d뇨배출량 증가, 긴박성 배뇨, 야뇨증
이중눈가림, 위약대조 임상시험(평균 치료기간 9개월)에 참여한 저나트륨혈증을 가진 심부전 환자(N = 475, 혈청 중 나트륨 <135 mEq/L)에서 위약 투여군보다
간경화를 가진 환자에서의 위장관출혈
간경화를 가진 저나트륨혈증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 63명의 톨밥탄 투여군 중 6명(10%)과 57명의 위약 투여군 중 1명(2%)에서 위장관 출혈이 보고되었다.
다음은 이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 이 약으로 치료받은 저나트륨혈증 환자 중 2% 미만으로 나타났으며, 위약 투여군보다는 높은 비율로 나타난 이상사례 (톨밥탄(n=607), 위약(n=518)) 또는 비비교 임상시험에서 저나트륨혈증 (n=111) 환자 중 2% 미만으로 나타난 이상사례이다.
* 혈액 및 림프계: 파종혈관내응고
* 심장 : 심장내혈전, 심실세동
* 실험실수치: 프로트롬빈 시간 연장
* 위장관계: 허혈결장염
* 대사 및 영양: 당뇨병성 케톤산증
* 근골격계 및 결합조직: 횡문근융해증
* 신경계: 뇌혈관 사건
* 신장 및 요로계: 요도출혈
* 생식기계(여성): 질출혈
* 호흡기계: 폐동맥색전증, 호흡부전증
* 혈관 질환: 깊은정맥혈전증
2) 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)
더불어, 톨밥탄은 혈중 ALT 및 AST를 특이체질적으로 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있으며, 드문 경우에서 BT의 상승을 동반하였다.
ADPKD에 대한 톨밥탄 치료와 관련된 약물이상반응의 발생율을 표 2에 나타낸다.
모든 약물이상반응은 기관분류(System organ class) 및 빈도에 따라 기재되었다.
표 2.
ADPKD에 대한 임상시험에서 보고된 톨밥탄과 관련된 이상사례
기관별
대사 및 영양 장애
다음증
탈수, 고나트륨혈증, 식욕감소, 고요산혈증, 고혈당증, 통풍
정신 질환
불면증
신경계 이상
두통, 어지러움
미각이상, 실신
심장 질환
두근거림
호흡기계, 흉부 및 종격동 장애
위장관 장애
설사, 구강건조
복통, 복부팽만, 변비, 소화불량, 위식도역류증
간담즙성 장애
간기능이상
피부 및 피하조직 장애
건성피부, 발진, 가려움, 두드러기
근골격 및 결합조직 장애
관절통, 근연축, 근육통
신장 및 비뇨기 장애
야간뇨, 빈뇨증, 다뇨
전신 장애 및 투여부위 상태
피로, 갈증
무력증
임상검사
빌리루빈 증가
3) 국외 시판 후 조사 결과
다음의 이상사례는 이 약의 시판 후 사용 중에 발생한 이상사례이다.
이 이상사례는 불확실한 규모의 인구 집단으로부터 자발적으로 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약과의 인과관계를 확실하게 추정하기는 어렵다.
(1) 신경계: 삼투압성 탈수초 증후군
(2) 실험실검사: 고나트륨혈증
체내 수분의 과도한 소실은 혈청 삼투압과 혈청 나트륨 농도를 증가시킨다.
이 약을 투여하는 모든 환자, 특히 혈청 나트륨 농도가 정상이 된 환자는 혈청 나트륨 농도가 정상 범위 내에서 유지 되는지 확인하기 위하여 계속적으로 모니터링 하여야 한다.
만약, 고나트륨혈증이 관찰되면, 수분 섭취 또는 수액 공급을 병행하면서 이 약을 감량하거나 중지한다.
저나트륨혈증 환자를 대상으로 한 임상시험 동안 이상사례로 보고된 고나트륨혈증은 톨밥탄 투여군에서 0.7%, 위약 투여군에서 0.6% 이었다.
실험실 검사치 분석 결과 고나트륨혈증은 톨밥탄 투여군에서 1.7%, 위약 투여군에서는 0.8% 이었다.
위 이상사례는 톨밥탄의 첫 투여 이후 발생하였다.
환자는 치료 중에 주의깊게 모니터링되어야 한다.
벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀 유도체(예: 베나제프릴, 코니밥탄, 페놀도팜메실산염, 미르타자핀)에 대한 과민 반응이 있는 환자는 톨밥탄에 대한 과민 반응의 위험이 있을 수 있다.
(4) 급성간부전이 ADPKD에 대한 톨밥탄의 해외 시판 후 사용에서 관찰되었으며, 간이식이 필요하였다.
(5) ADPKD 환자에서 이 약 사용 후 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가가 관찰되었다.
4) 국내 시판 후 조사결과
(1) 저나트륨혈증 환자에 대한 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 저나트륨혈증 환자 668명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 17.37%(116/668명, 총 212건) 보고되었다.
이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표 3에 나열하였다.
표 3.
저나트륨혈증 환자에 대한 시판 후 조사 결과에서 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응
빈도
기관계명
인과관계와 상관없는
중대한 이상사례
1.50%(10/668명, 14건)
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응
0.90%(6/668명, 8건)
간 및 담도계 질환
빌리루빈혈증
-
비뇨기계 질환
질소혈증, 신우신염
질소혈증, 신우신염
심근, 심내막, 심막, 판막 질환
심장판막질환
심장판막질환
심부전
-
전신적 질환
무력증, 상태악화, 열
상태악화, 열
정신질환
섬망
섬망
호흡기계 질환
폐렴, 호흡기능부족
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표 4에 나열하였다.
표 4.
저나트륨혈증 환자에 대한 시판 후 조사 결과에서 예상하지 못한 이상사례 및 예상하지 못한 약물이상반응
빈도
기관계명
인과관계와 상관없는
예상하지 못한 이상사례
10.03%(67/668명, 104건)
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응
1.65%(11/668명, 14건)
(1~10% 미만)
비뇨기계 질환
질소혈증
-
저혈압
-
근육·골격계 장애
골격통, 관절통, 근육통
-
대사 및 영양 질환
저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 저나트륨혈증, 고인산혈증, 산증, 저인산혈증, 체중 증가
고인산혈증, 산증
방어기전 장애
감염
-
백혈구, RES 장애
백혈구감소증
-
비뇨기계 질환
신우신염, 요로감염, 방광염, 배뇨곤란, 요실금, 핍뇨
질소혈증, 신우신염
심근, 심내막, 심막, 판막 질환
심근허혈, 심장판막질환
심장판막질환
심장 박동 장애
심실성빈맥, 빈맥
-
위장관계 장애
복통, 점막궤양, 토혈, 혀변색
-
고혈압, 심부전
저혈압
전신적 질환
등통증, 통증, 다리통증, 말초부종, 상태악화, 초고열증, 효과없는약
등통증, 상태악화
정신질환
섬망, 불안
섬망
중추 및 말초신경계 장애
운동과다증
-
적혈구 장애
빈혈
-
피부와 부속기관 장애
반점구진발진, 피부질환, 홍반성발진
반점구진발진
혈소판, 출혈, 응고 장애
혈소판감소증
-
호흡기계 질환
기침, 폐렴, 가래증가, 인두염, 폐부종, 호흡기질환
폐렴
기타 용어
수술후출혈, 욕창궤양
-
(2) 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD) 환자에 대한 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 상염색체우성 다낭신장병 환자 21명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 47.62%(10/21명, 총 14건)로 보고되었다.
이 중 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.76%(1/21명, 1건)로 유방암이 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 9.52%(2/21명, 2건)로 보고되었으며, 유방암 및 상기도감염이 각각 4.76%(1/21명, 1건)의 발현율로 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

삼스카정15밀리그램(톨밥탄분무건조분말) 부작용 정보

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