슈글렛정50밀리그램(이프라글리플로진L-프롤린)

이 약의 주성분 또는 다른 성분에 과민증이 있는 환자

신장애 환자

사구체 여과율(eGFR)이 60 mL/min/1.73m2미만인 환자[또는 CrCl < 60 mL/min] 에게 이 약을 사용하지 않는다. 사구체 여과율이 계속적으로 60 mL/min/1.73m2미만[또는 CrCl < 60 mL/min]일 경우에는 이 약을 중단해야 한다. 말기 신질환(ESRD) 또는 투석 중인 환자에서는 이 약의 유효성이 기대되지 않으므로 이 약을 사용하지 않는다.

신기능 모니터링

이 약의 유효성은 작용기전으로 인해 신기능에 의존적이다. 이 약 치료 시 혈청 크레아티닌이 증가되거나 eGFR이 감소될 수 있다. 신기능 검사를 정기적으로 실시해야 하며, 신장애가 있는 환자들은 치료를 실시하는 동안 면밀하게 모니터링해야 한다. 다음의 신기능 모니터링이 권장된다:

NYHA class I-II에서의 경험은 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA class III-IV에 대한 이 약의 임상시험 경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

⑴ 오심 및 구토, 식욕감소, 복통, 과도한 갈증, 권태, 호흡곤란 및/또는 의식 장애 등의 증상이 관찰되는 경우 혈액 또는 소변 케톤체 측정을 포함한 검사를 실시해야 한다. 치료 도중 어떠한 이상 소견이라도 관찰되는 경우, 치료를 중단하고 적절한 처치를 해야 한다.

SGLT2 저해제를 복용한 당뇨병 환자의 시판 후 조사에서 드물기는 하나 신속한 수술적 중재를 필요로 하고, 생명을 위협하는 심각한 회음부 괴저가 보고되었다. 회음부 괴저는 남성과 여성 모두에서 보고되었으며 이로 인한 입원, 여러 차례의 수술 및 사망이 보고되었다.

이 약을 투여 받는 환자에서 발열 및 불편함과 함께 생식기 또는 회음부 주변의 통증, 짓무름, 홍반 또는 부종이 나타나는 경우 회음부 괴저 여부를 확인해야 한다. 회음부 괴저가 의심되는 경우, 즉시 광범위 항생제 치료를 시작하고 필요한 경우 외과적 절제술을 시행하여야 한다. 이 약의 투여를 중단하고 혈당 수치를 면밀히 모니터링하면서 혈당조절을 위한 적절한 대체 치료를 시행하여야 한다.

임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게 이 약을 투여해서는 안 되며, 인슐린 제제와 같은 약물을 사용해야 한다 (임신 중 이 약 투여의 안전성은 확립되지 않았다. 유사약제에 대한 동물 시험 중 랫트에서, 인간의 임신 중기 및 말기에 해당되는 유년기 동물에게 노출 시 신우 및 신세뇨관의 확장이 보고되었다. 이 약에 대한 동물 시험 중 랫트에서 태아로의 이행이 보고되었다).

이 약으로 치료하는 동안에는 수유를 중단한다 (동물 시험 중 랫트에서 이프라글리플로진은 모유를 통해 분비되었고, 새끼의 체중증가 억제가 보고되었다).

이 약은 소아에 대한 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않다.

이 약을 복용중인 환자들은 요당 검사 시 양성을 나타내며, 이 약의 작용기전으로 인해 혈청 1,5-AG (1,5-anhydroglucitol) 감소를 나타낸다. 요당 및 혈청 1,5-AG 검사 결과는 혈당 조절에 대한 기준으로 사용되어서는 안된다.

PTP포장 약제는 PTP시트로부터 꺼내어 복용하도록 한다 (PTP시트를 복용하게 될 경우 단단한 예각부분이 식도점막에 박혀 심할 경우 천공이 생겨 종격동염 등의 중증 합병증을 유발시킨다는 보고가 있다).

이 약은 나트륨포도당 공동수송체2 (SGLT2)의 선택적인 저해제이다. SGLT2는 신장에서 선택적으로 발현되는 수송체이며 근위세뇨관에서 포도당 재흡수에 주요 역할을 수행한다. 이 약은 SGLT2를 억제하여 혈액 중 과도한 포도당을 신체 외부로 배출함으로써 혈당강하 효과를 나타낸다.

소화관에서 포도당 흡수에 주요 역할을 수행하는 수송체인 SGLT1과 비교시 이프라글리플로진은 인간 SGLT2를 선택적으로 저해하였고 50% 억제 농도(IC50)는 SGLT1에 대해 1880nmol/L, SGLT2에 대해 7.38nmol/L이었다(생체외 시험).

공복 상태에서 건강한 성인 남성 및 여성(14명)에게 이 약 25mg을 1시간 동안 연속 정맥주사 투여대비, 이 약 100mg을 단회 경구 투여시 노출도(AUCinf)로 계산한 이 약의 절대 생체이용률은 90.2%이었다.

식사 전 제2형 당뇨병 환자(8명)에게 이 약 50mg을 단회 경구 투여 시 미변화체 약물의 약동학적 지표는 표1과 같다.

용량

피험자 수

Cmax(ng/mL)

Tmax(h)

t1/2(h)

AUCinf(ng·h/mL)

50mg

8

1045 ± 348

1.43 ± 1.86

14.97 ± 4.58

4821 ± 1558

(평균 ± 표준편차)

이 약 50mg을 식후 투여시 Cmax및 AUClast의 공복 대비 기하평균비율(GMR) (90% CI)는 각각 0.82 (0.76 ~ 0.89) 및 1.00 (0.97 ~ 1.03)이었다.

이 약의 혈장 단백질 결합비는 94.6% ~ 96.5%이었고, 주요 결합 단백질은 알부민이었다 (생체외 시험).

이 약은 주로 글루쿠로니화를 통해 대사되며, 인간의 혈장에서 4개의 글루쿠로나이드(2’-, 3’-, 6’-, 6-O-β-글루크로나이드) 및 소량의 황산염(6-O-황산염)이 확인되었다. 주 대사는 UGT2B7에 의해 이루어지며, UGT2B4, UGT1A8, UGT1A9도 이 약의 대사에 기여하는 것으로 확인되었다. 이 약은 간 뿐만 아니라 신장에서도 대사가 되지만, 소장에서는 거의 대사되지 않는다. 활성 대사체는 존재하지 않는다 (생체외 시험).

이 약은 CYP 및 UGT 동종효소를 약하게 억제하였고, CYP1A2 및 CYP3A4에 대해 유도 효과를 거의 나타내지 않았다(생체외 시험).

이 약의 소실 반감기(t1/2)는 공복상태의 건강한 성인 남성에게 1 ~ 300mg 용량범위로 단회 경구 투여 시 약 4-13시간이었고, 미변화체 약물의 요중 배설 비는 1%이었다.

공복상태에서 건강한 성인 남성(6명)에게 14C-지표된 이 약 100mg을 단회 경구 투여했을 때, 방사능의 대부분 (84.4%)은 투여 후 48시간이 경과된 시점까지 배설되었다. 투여 후 144시간 동안 요중 및 대변 배설 비는 각각 67.9% 및 32.7% (총 100.6%)이었고, 이를 통해 투여된 거의 모든 방사능이 소변 또는 대변으로 배설되었음이 확인되었다. 내쉰 숨에서 방사능은 검출되지 않았다.

따라서 이 약의 경구투여 후 배설의 주된 경로는 신장을 거쳐 소변을 통한 것으로 보이며, 이 약의 대부분은 대사체로서 배설 된 것으로 생각된다.

이 약은 P-gp의 기질이었다(생체외 시험).

다양한 중증도의 신장애를 지닌 제2형 당뇨병 환자 (25명)에게 식전에 이 약 50mg을 단회 투여하였을 때, 경증의 신장애 환자 (eGFR, ≥60 ~ <90 mL/min/1.73m2; 9명)와 신기능 정상 환자 (8명)에서 Cmax및 AUCinf의 기하평균비율(GMR) (90% CI)은 각각 1.12 (0.83 ~ 1.52) 및 0.94 (0.69 ~ 1.26)이었고, 중등도 신장애 환자 (eGFR, ≥30 ~ <60 mL/min/1.73m2; 8명)와 신기능 정상 환자에서 Cmax및 AUCinf의 GMR (90% CI)은 각각 1.17 (0.85 ~ 1.60) 및 1.21 (0.89 ~ 1.65)이었다. 24시간 동안 소변을 통한 포도당 배설의 베이스라인으로부터의 변화는 신기능 정상 환자, 경증 신장애 환자, 중등도 신장애 환자에서 각각 대략 71g, 61g, 38g이었고, 신장애 환자에서 보다 낮았다. 공복상태에서 이 약 100mg을 단회 경구 투여받은 신기능 상태가 다양한 제2형 당뇨병 백인 환자들에서, 중증 신장애 환자 (8명)와 신기능 정상 환자 (8명)에서 Cmax및 AUCinf의 GMR (90% CI)은 각각 1.05 (0.85 ~ 1.31) 및 1.47 (1.12 ~ 1.92)이었다. 20시간 동안 소변을 통한 포도당 배설은 중증 신장애 환자들에서는 약 12g (베이스라인에서 약 2g)이었으나 신기능 정상 환자들에서는 약 49g (베이스라인에서 약 1g)이었다.

공복상태에서 중등도 간장애 환자 (8명; Child-Pugh class B, 점수 7 ~ 9)에게 이 약 100mg을 단회 경구 투여한 후, 중등도 간장애 환자와 건강한 피험자 (8명)에서 Cmax및 AUCinf의 GMR (90% CI)은 각각 1.27 (0.93 ~ 1.73) 및 1.25 (0.94 ~ 1.66)이었다.

건강한 고령자 남성 및 여성(25명)에게 그리고 비고령자 남성 및 여성(24명)에게 식전에 이 약 100mg을 반복 경구 투여한 후, 비고령자 남성에서 Cmax및 AUC24h에 대한 고령자 남성에서 Cmax및 AUC24h의 GMR (90% CI)은 각각 0.99 (0.84 ~ 1.16) 및 1.21 (1.06 ~ 1.38)이었다. 한편, 비고령자 여성에서 Cmax및 AUC24h에 대한 고령자 여성에서 Cmax및 AUC24h의 GMR (90% CI)은 각각 1.25 (1.06 ~ 1.49) 및 1.45 (1.27 ~ 1.67)이었다.

식사요법과 운동요법만으로 혈당이 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 16주 이중맹검, 위약대조 연구가 수행되었다. 이 약 1일 1회 투여 시 당화혈색소(HbA1c) 가 위약과 비교하여 통계적으로 유의하게 감소하였다 (P<0.001).

위약

이 약 50mg

주 평가변수: 당화혈색소(HbA1c)(%)

분석 대상자 수

67

62

기저값 평균 (SD)

8.25 (0.678)

8.40 (0.857)

16주 후 기저값

대비 변화 (SD)1

0.54 (1.003)

−0.76 (0.697)

위약과의 차이

[95% 신뢰구간]a

−1.24

[−1.537, −0.950]

P-값

P<0.001

1: 최종관찰 값(구제 치료전 결과) 준용(LOCF)

a: ANCOVA (모델에 기저 HbA1c 및 스크리닝 기간 시작 전 8주 이내에 혈당강하제를 투여하거나 투여하지 않은 치료군이 요인으로 포함되었다.)

메트포르민 또는 피오글리타존과의 병용요법 시험

메트포르민 또는 피오글리타존 투여에도 혈당이 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 24주 동안 이 약 50mg 또는 위약을 1일 1회 투여한 임상시험에서 위약투여군(위약 + 메트포르민 또는 피오글리타존)대비 이 약 50mg 투여군(이 약 + 메트포르민 또는 피오글리타존)의 당화혈색소(HbA1c)값이 통계적으로 유의하게 감소되었음이 입증되었다 (P<0.001).

메트포르민과의 병용요법 시험

피오글리타존과의 병용요법 시험

메트포르민 단독

메트포르민과

이 약 50mg 병용

피오글리타존 단독

피오글리타존과 이 약 50mg 병용

주 평가변수: 당화혈색소(HbA1c)(%)

분석 대상자 수

56

112

54

97

기저값 평균 (SD)

8.38

(0.738)

8.25

(0.719)

8.39

(0.644)

8.24

(0.670)

24주 후 기저값

대비 변화 (SD)1

0.38

(0.708)

-0.87

(0.655)

0.22

(0.811)

-0.64

(0.609)

위약과의 차이

[95% 신뢰구간]a

-

-1.30

[-1.501, -1.095]

-

-0.88

[-1.108, -0.648]

P-값

-

P<0.001

-

P<0.001

1: 최종관찰 값(구제 치료전 결과) 준용(LOCF)

a: ANCOVA (모델에 기저 HbA1c 및 치료군이 요인으로 포함되었다)

시타글립틴과 메트포르민 병용요법으로 적절히 혈당조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 이 약 50mg을 24주 동안 1일 1회 투여한 임상시험에서 위약투여군(위약 + 메트포르민 + 시타글립틴) 대비 이 약 50mg 투여군(이 약 + 메트포르민 + 시타글립틴)의 당화혈색소(HbA1c)값이 통계적으로 유의하게 감소되었음이 입증되었다(P<0.0001).

HbA1c (%)

메트포르민 + 시타글립틴

메트포르민 + 시타글립틴 + 이 약 50mg 병용

주 평가변수: 당화혈색소(HbA1c)(%)

분석 대상자 수

66

70

기저값 평균 (SD)

7.92

(0.79)

7.90

(0.69)

24주 후 기저값

대비 변화 (SD)1

0.03

(0.84)

-0.79

(0.59)

위약과의 차이

[95% 신뢰구간]a

-

-0.83

[-1.07, -0.59]

P-값

-

P<0.0001

1: 최종관찰 값(구제 치료전 결과) 준용(LOCF)

a: ANCOVA (모델에 기저 HbA1c 및 치료군이 요인으로 포함되었다)

이 약은 주로 UDP-글루크론산전이효소 2B7(UGT2B7) 효소를 통한 글루크론산화 과정을 거쳐 대사된다. 실험실적(in-vitro) 연구에서, 이프라글리플로진은 CYP 동종효소 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP4A11) 및 UGT 동종효소 (UGTA1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7)를 억제하지 않거나 또는 매우 약하게 억제하이었고, CYP1A2 및 CYP3A4에 대해서는 유도 효과를 거의 나타내지 않았다. 따라서, 이프라글리플로진은 이러한 효소들에 의해 대사되는 약물들과의 병용투여에서 이들 약물의 대사적 배설을 변화시킬 것으로 예상되지 않는다.

건강한 피험자를 대상으로 실시한 상호작용 연구 결과, 이프라글리플로진의 약동학은 미글리톨, 피오글리타존, 시타글립틴, 글리메피리드 또는 미티글리나이드에 의해 변하지 않았다.

(가) 건강한 피험자를 대상으로 실시한 상호작용 연구 결과, 이프라글리플로진은 피오글리타존, 시타글립틴 또는 글리메피리드의 약동학을 변화시키지 않았다.

(나) 제2형 당뇨병 환자에게 14일 동안 메트포르민 (850, 1000 또는 1500mg) 1일 2회와 이 약 300mg 1일 1회를 다회 병용투여 시, 메트포르민 단독투여와 비교하여 메트포르민과 이 약 병용투여 시 메트포르민 Cmax및 AUC10h에 대한 기하평균비 (90% CI)는 각각 1.11 (1.03 ~ 1.19) 및 1.18 (1.08 ~ 1.28)이었다. 하지만, 메트포르민의 노출량에 대한 변화는 이 약의 용량 조절을 필요로 하지 않는 것으로 예상된다.

(다) 건강한 남성 피험자에게 이 약 100mg과 미글리톨 75mg을 단회 병용투여 시, 미글리톨 단독투여와 비교하여 미글리톨과 이 약 병용투여 시 미글리톨 Cmax및 AUCinf에 대한 기하평균비 (90% CI)은 각각 0.761 (0.672 ~ 0.861) 및 0.796 (0.719 ~ 0.881)이었다. 하지만, 미글리톨의 노출량에 대한 변화는 이 약의 용량 조절을 필요로 하지 않는 것으로 예상된다.

(라) 건강한 남성 피험자에게 이 약 100mg을 다회 투여하면서 미티글리나이드 10mg을 병용투여 시, 미티글리나이드 단독투여와 비교하여 미티글리나이드와 이 약 병용투여 시 미티글리나이드 Cmax및 AUCinf에 대한 기하평균비 (90% CI)는 각각 0.871 (0.769 ~ 0.986) 및 1.011 (0.994 ~ 1.029)이었다. 하지만, 미티글리나이드의 노출량에 대한 변화는 이 약의 용량 조절을 필요로 하지 않는 것으로 예상된다.