유리텍정(리루졸)

간기능 부전이 있거나 기왕력이 있어 혈청 transaminase(ALT/SGPT AST/SGOT), 빌리루빈, gamma-glutamate transferase(GGT)가 이상 수치를 나타내는 환자에게 이 약을 투여 시에는 주의를 요한다. 몇몇 LFT의 기준 수치가 상승(특히 빌리루빈의 상승)시에는 이 약을 사용해서는 안된다.

전에 간질환이 없었던 환자에서도 혈청 aminotransferase 수치가 증가한다. ALS 환자 800명을 대상으로 한 시험으로 보아 이 약 투여 환자의 약 50%는 적어도 한번은 ALT/SGPT가 정상상한치(Upper Limit of Normal) 이상의 수치를 보일 것이며, 약 8%의 환자는 정상상한치의 3배, 2% 정도의 환자는 정상상한치의 5배까지 증가할 것이다. 뇌전증이 있는 비 ALS 환자에게 카르바마제핀, 페노바비탈과 병용투여했을 때 투여 4개월 후에 황달과 함께 급격한 간효소 증가(ALT 26× ULN, AST 17× ULN, 빌리루빈 11× ULN)가 나타났다. ; 이 증상은 투약 중단 7주 후에 정상으로 회복되었다.

혈청 ALT의 수치가 정상상한치의 5배 이하인 경우, 혈청ALT의 최대 증가는 대개 리루졸 투여 시작 후 3개월 이내에 나타났고, 대개는 일시적이었다. 이러한 경우, 치료는 계속되며 대개 치료가 계속된 2~6개월 이내에 ALT수치는 정상상한치의 2배 이하로 돌아왔다. ALT수치가 정상상한치의 5배 이상 증가한 경우에는 투약을 중단하여 치료가 계속된 적이 없었다. 이러한 증가는 황달과 관련 있을 수 있다.

간염 위험으로 인하여 ALT를 포함한 혈청 transaminase는 이 약 치료 전과 치료 중에 측정한다. 혈청 ALT는 치료 초기 3개월 동안은 매월 평가하고, 첫 해의 남은 기간 동안에는 매 3개월마다 측정하다가 그 이후에는 주기적으로 평가한다. 혈청 ALT 수치가 상승되는 환자는 더 자주 평가하여야 한다.

이 약을 복용한 4,000명의 ALS환자 중 3명이 투여 2개월 이내에 현저한 호중구감소증을 나타냈다(500/mm³이하). 그 중 한명은 투여를 계속하면서 호중구수가 증가하였고, 다른 한 명은 투여를 중단한 후에 그 수치가 증가하였으며, 나머지 한명은 빈혈을 수반한 복합적인 증상을 나타냈으나 그 병인은 명확하지 않다.

환자가 발열 증상을 나타낼 경우에는 즉시 의사에게 알리고, 백혈구 수치를 확인해야 한다. 호중구 감소의 경우 이 약의 투여를 중단하여야 한다.

이 약을 투여 받는 환자에서 간질성 폐질환이 보고되었고, 그 중 일부는 중증이었다. 마른 기침 또는 호흡곤란과 같은 호흡기 증상이 발생할 경우, 흉부 방사선촬영이 행해져야 한다. 간질성 폐질환(예 : 양측 미만성 폐음영)이 의심될 경우에는 이약의 투여를 즉시 중단하여야 한다. 대부분의 사례는 투여를 중단하고 대증 치료를 받은 후 증상이 사라졌다.

간기능 및 신기능 부전 환자에 이 약을 투여시에는 주의를 요한다. 특히 이 약에 의한 간효소 증가로 간이 손상된 경우, 간손상이 이 약 대사에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 신부전 환자에게 반복투여한 시험은 수행된 바 없다.

이 약과 다른 약물과의 상호 작용을 평가한 임상시험은 없었다.

모든 약물과 마찬가지로 다음과 같이 여러가지 기전에 의한 상호 작용이 가능하다.

간독성 약물 : ALS 임상 시험시 간독성이 있는 약물(예 : allopurinol, methyldopa, sulfasalazine 등)과 병용투여해야 하는 환자는 제외시켰으므로, 그 병용투여에 대한 안전성 정보는 없다. 만약 병용투여하려면 상당한 주의를 기울여야 한다.

혈장 단백 결합률이 높은 약물 : 리루졸의 단백 결합률(96%)은 매우 높다(주로 혈장 알부민과 리포 단백질에 결합). Warfarin(5mcg/mL) 결합에 대한 리루졸(5mcg/mL)의 영향으로 인해 warfarin의 치환이 일어나지 않게 된다. 반대로 리루졸의 결합은 높은 치료 농도에서 warfarin, digoxin, imipramine, quinine의 첨가에 의한 영향을 받지 않는다.

다른 약물들이 리루졸 대사에 미치는 영향 : 인체의 간 마이크로솜을 이용한 in vitro 연구 결과 CYP 1A2가 리루졸의 초기 산화적 대사 과정에 관련된 주된 동위 효소임이 밝혀졌다. 그러므로, CYP 1A2의 활성에 영향을 주는 물질과 리루졸을 동시에 투여시 상호 작용이 일어날 것이다. CYP 1A2 유도물질(예 : 흡연, 숯불에 구운 음식, rifampicin, omeprazole)이 리루졸의 소실 속도를 증가시킬 수 있는 반면, CYP 1A2 저해제(예 : caffeine, diclofenac, nicergoline, clomipramine, imipramine, fluvoxamine, phenacetin, theophylline, amitriptyline, quinolones)는 리루졸의 소실 속도를 감소시킬 수 있다.

리루졸이 다른 약물의 대사에 미치는 영향 : CYP 1A2는 리루졸의 초기 산화적 대사 과정에 관련된 주된 동위 효소이다. 주로 CYP 1A2에 의해 대사되는 약물(예 : theophylline, caffeine, tacrine)과 리루졸을 병용 투여시 상호 작용이 일어날 수 있다. 리루졸이 인체에서 효소를 유도하는지에 대해서는 알려진 바가 없다.

임신 랫트에서 14C-리루졸은 태반을 통과하여 태아에서 관찰되었다. 랫트에서 임상치료로 사람에게 투여되는 양의 2배 이상 랫트에 투여하였을 때 수태율 감소와 착상 수 감소를 나타내었으나, 동물실험에서 최기형성은 나타나지 않았다.

임부에서 이 약의 임상경험은 부족하므로, 이 약은 임신한 여성에게 투여해서는 안된다.

랫트 연구에서 14C-리루졸이 모체의 유즙에서 검출되었다. 이 약이 인체의 유즙으로 배출되는지는 확실히 알려져 있지 않다. 많은 약물들이 인체 유즙으로 배출되며, 유아에 대한 이 약의 심각한 이상반응 가능성이 알려지지 않았으므로 이 약 투여 중에는 수유를 하지 않아야 한다.

고령자에게 이 약 을 투여 시에는 주의를 요한다. 이들은 간기능 및 신기능이 저하되었을 가능성이 있으므로 신, 간기능 저하가 의 소실을 감소시킬 수 있다.

임상시험에서 30%의 환자가 65세 이상이었으며, 이상반응에 있어서는 연령에 따른 차이가 없었다.

소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

ALT 농도가 정상상한치의 10배 이상이 되거나 황달이 발생하면 투약을 중단한다. ALT 농도가 정상상한치의 5배 이상이 되어 투약을 중지한 환자에게 이 약을 재투여한 경우는 없었으므로 이런 환자에게 이 약을 재투여하는 것은 권장되지 않는다.

ALS 환자에 대한 시험에서 헤모글로빈치, 헤마토트리트치, 적혈구수가 정상하한치 보다 낮아지는 빈도가 위약군에 비하여 이 약 투여군에서 더 높았다. 그러나 이러한 증상은 경증이었고 일시적이었다. 비정상적으로 낮은 수치를 나타내는 환자의 비율은 용량 의존적이었다. 한명의 환자만이 심한 빈혈로 인해 투약을 중단하였으나 이 결과의 중요성은 밝혀져 있지 않다.

신경 정신학적 증상, 혼미, 혼수 등을 동반한 급성 뇌병증 및 메트헤모글로빈혈증이 단독 경우로 관찰되었다.

과량 투여의 치료는 증상치료와 지지요법이다. 중증의 메트헤모글로빈혈증은 메틸렌블루 치료 후 빠르게 회복될 수 있다.

인종

건강한 일본인과 코카서스 성인 남성에게 하루 2번 8일간 반복 경구투여 후 과 대사체인 N-hydroxyriluzole의 약동학을 평가하였다. 일본인과 코카서스인과의 과 대사체의 약동학적 파라미터상에서는 인종간의 차이는 없었다.

발암성, 변이원성, 수태능 손상 :

이 약의 발암 가능성을 확인하기 위한 장기 시험이 아직 완료되지 않았다.

이 약의 변이원성 가능성은 미생물의 변이원성 시험(Ames test), L5178Y 세포에서 마우스 임파종 돌연변이 분석, 사람 림프구에서 시험관내 염색체 이상분석, 랫트의 생체내 세포 유전학 분석 및 마우스의 생체내 골수에서의 소핵 분석 등을 통해 평가되었다.

Ames test, 마우스 임파종 분석, 또는 마우스와 랫트의 생체내 분석에서 변이원성 또는 염색체 이상유발가능성의 증거는 없었다. 시험관내 염색체 이상분석에서 뚜렷하지 않은 염색체 이상유발반응이 이었다.

수컷과 암컷 랫트에 교배 전과 교배시 리루졸 15mg/kg또는 mg/m3를 기준으로 한 1일 최대 용량의 1.5배를 경구 투여 시 수태능을 손상시켰다.