타폭센정30밀리그램(다폭세틴염산염)

이 약의 시판전 임상시험에서 의식 소실이 특징인 실신의 빈도는 대상 집단에 따라 다양했으며 3상 위약대조 임상시험에 등록된 피험자의 경우 0.06% (30 mg) ~ 0.23% (60 mg), 1상 임상시험에 등록된 건강한 지원자의 경우 0.64%까지(모든 용량에서 발생한 경우를 포함)의 범위를 보였다.

구역, 어지러움/어질어질함, 발한과 같은 전구증상은 위약에 비하여 이 약을 투여한 환자에서 더 빈번하게 보고되었다. 3상 임상시험에서 이 약 30mg을 투여 받은 환자 중 11.0%에서 구역, 5.8%에서 어지러움, 0.8%에서 다한/발한이 보고되었다. 3상 임상시험에서 이 약 60mg을 투여 받은 환자 중 21.2%에서 구역, 11.7%에서 어지러움, 1.5%에서 다한/발한이 보고되었다. 또한, 3상 임상시험에서 권장용량보다 높은 용량을 투여한 환자에서 실신 및 전구증상이 용량 의존적으로 나타났다.

임상 시험에서 관찰된 의식 소실이 특징인 실신 증례들은 그 병인이 미주신경성인 것으로 판단되었으며, 대다수가 투여 시작 후 3시간 이내 또는 첫 투여 후 발생하거나 시험 관련 절차(채혈과 체위성 변화 측정 및 혈압 측정 등)와 관련이 있었다. 일반적으로 구역, 어지러움, 어질어질함, 심계항진, 무력, 착란 및 발한 등의 전구 증상이 이 약 투여 후 첫 3시간이내에 발생할 수 있으며, 종종 실신에 선행되었다. 환자들은 이 약 치료 동안 언제라도 전구증상을 동반하거나 동반하지 않는 실신이 나타날 수 있음을 알고 있어야 한다. 이 약을 처방하는 의사는 의식 소실로 인한 낙상과 관련된 심각한 상해의 가능성을 줄이기 위해 적절한 수분섭취를 유지하는 것의 중요성과 전구 징후 및 증상의 식별 방법에 대해 환자에게 조언해주어야 한다. 환자가 전구 증상일 수 있는 증상을 경험한다면, 이 환자는 증상이 소실될 때까지 즉시 머리가 다른 신체부위보다 낮게 있도록 누워있거나 양 무릎 사이에 머리를 대고 앉아있어야 하며 실신이나 어지러움, 어질어질함 등의 전구증상이 발생하면 운전이나 위험한 기계 조작 등의 상해가 초래될 수 있는 상황을 피하도록 주의해야 한다.

이 약과 알코올의 병용은 실신과 같은 신경심장성 이상반응을 증가시킬 수 있고 이로 인해 상해의 위험이 증가할 수 있으므로 이 약을 복용하는 동안 알코올 섭취는 피하도록 한다.

심혈관계 기저질환이 있는 환자는 3상 임상시험에서 제외되었다. 구조적 심혈관계 기저질환(예: 유출로 폐쇄, 판막성 심장 질환, 경동맥 협착 및 관상동맥 질환의 기왕력)이 있는 환자는 실신(심장성 실신 및 기타 원인으로 인한 실신)으로 인한 심혈관계 이상반응의 위험이 증가한다. 기저 심혈관계 질환 환자에서 이러한 위험 증가가 미주신경성 실신으로 발전될 수 있는지 여부를 결정하기에는 데이터가 충분하지 않다.

치료를 시작하기 전에 기립성 시험을 시행하여야 한다. 기립성 반응의 기왕력이 있거나 의심되는 환자의 경우 이 약의 투여를 피해야 한다.

임상시험에서 기립성 저혈압이 보고되었다. 의사는 환자에게 만약 기립 직후 어질어질함 등의 전구 증상을 경험하게 되면 증상이 소실될 때까지 즉시 머리가 다른 신체부위보다 낮게 있도록 누워있거나 양 무릎 사이에 머리를 대고 앉아 있어야 함을 이 약을 처방하기 전에 알려 주어야 한다. 또한 의사는 오랫동안 누워있거나 앉아 있다가 빠르게 일어서지 않도록 알려 주어야 한다. 또한, 이 약은 혈관확장성 약물(예: 알파 아드레날린 수용체 길항제, 질산염 제제, PDE5 저해제)을 복용하고 있는 환자에 처방할 경우 체위변화에 따른 조절능력을 감소시킬 가능성이 있으므로 주의하여야 한다.

주요 우울증 및 다른 정신과 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18~24세)을 대상으로 한 단기간의 임상연구들에서 SSRI를 포함한 항우울제는 위약과 비교하여 자살 관념 및 자살성향의 위험도를 증가시켰다. 25세 이상의 성인을 대상으로 하는 단기간의 연구들에서는 항우울제가 위약과 비교하여 자살성향의 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타났다. 조루증 치료에 대한 이 약의 임상시험에서는 치료로 인한(treatment-emergent) 자살 성향이 뚜렷하게 나타나지 않았다.

진단되지 않은 우울증을 제외하기 위하여 이 약의 투여 전에 우울증의 증상 및 징후가 평가되어야 한다. SSRI, SNRI를 포함한 항우울제와 이 약의 병용은 금기이다. 이 약의 투여를 위해 우울증 또는 불안 치료를 중단하는 것은 권장되지 않는다.

이 약은 정신질환에 사용되지 않으며, 우울증으로 인한 증상 악화를 배제할 수 없으므로, 정신분열증 등의 정신질환이 있거나 우울증이 공존하는 환자에게는 이 약을 투여해서는 안 된다. 기저 정신질환 또는 약물 치료의 결과로 증상 악화가 발생할 수 있기 때문이다. 그리고 환자에게 우울한 생각이나 느낌이 들면 즉시 의사에게 알리도록 권고해야 한다. 이 약을 투여하는 동안 우울증상이 나타날 경우 이 약을 중단하여야 한다.

SSRI 투여 시 비정상적 출혈이 보고되었다. 특히 혈소판 기능에 영향을 주는 것으로 알려진 약물(예: 비정형 정신병치료제와 페노치아진, 아스피린, 비스테로이드성 소염제[NSAIDs], 항혈소판제제) 또는 항응고제(예: 와파린)를 복용중인 환자 그리고 출혈 또는 혈액응고 장애의 병력이 있는 환자에게는 주의하여 투여한다.

중증의 신장애 환자에게는 이 약이 권장되지 않으며, 경증 및 중등도의 신장애 환자에게는 주의하여 투여한다.

만성적 우울 장애의 치료를 위해 장기적으로 투여하던 SSRI를 갑자기 중단했을 때 다음의 증상이 나타나는 것으로 보고되었다: 불쾌감, 자극과민증, 초조, 어지러움, 감각 장애 (예: 전기 쇼크 느낌 등의 지각이상) 불안, 착란, 두통, 기면, 정서 불안, 불면증, 및 경조증.

하지만, 조루증 환자에게 이 약 60 mg을 62일간 매일 투여하거나 필요 시 투여한 후의 금단 효과를 평가하기 위한 이중맹검 임상시험에서는 금단 증후군의 증거가 입증되지 않았고, 매일 투여한 후 위약으로 전환한 환자에서 경증 또는 중등도의 불면증과 어지러움의 발생률이 약간 더 높을 뿐이었다. 30 mg 및 60 mg을 24주간 필요 시 투여한 후 1주일동안 금단 효과를 평가한 다른 이중맹검 임상시험에서도 일치하는 결과가 나타났다. 그러나, 환자가 과거에 약물남용의 경험이 있는지를 확인하고 약물의 남용 및 오용의 징후(내성발현, 용량증가, 약물추구행동)가 있는지를 세심하게 관찰, 추적하는 것이 권장된다.

이 약을 알코올과 함께 투여하면 알코올 관련 신경인지적 영향이 증가할 수 있으며, 실신과 같은 신경심장성 이상반응을 증가시킬 수 있고 이로 인해 상해의 위험이 증가할 수 있으므로, 이 약을 복용하는 동안 알코올 섭취는 피하도록 주의를 주어야 한다.[5.6)⑦항 참조]

다른 SSRI와 마찬가지로, 이약의 사용은 동공확대와 눈통증과 같은 안구에 대한 영향에 관련되어 있다. 이약을 안압상승 또는 폐쇄각녹내장의 위험을 가진 환자에서 사용시에는 주의 하여야 한다.

출생전후의 노출에 따른 이상반응 위험성 평가는 생식독성시험에 포함되지 않았다.

다폭세틴 또는 대사체가 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다.

이 약은 18세 미만의 환자에게 투여해서는 안 된다.

임상 시험에서 과량투여는 보고되지 않았다.

이 약을 1일 240 mg까지 투여(120 mg을 3시간 간격으로 2회 투여)한 임상약리연구에서 예상되지 않은 이상반응은 발생하지 않았다. 일반적으로, SSRI 과량투여의 증상으로는 졸음, 구역 및 구토 등의 위장관 장애, 빈맥, 진전, 초조 및 어지러움 등의 세로토닌 매개 이상반응이 있다.

과량투여의 경우, 표준 보조 치료법을 필요한 대로 시행해야 한다. 이 약의 단백결합률이 높고 분포용적이 크기 때문에, 강제배뇨, 투석, 혈액관류 및 교환수혈은 별 효과가 없다. 이 약의 특정한 해독제는 알려져 있지 않다.

랫드에게 이 약을 104주간 최대 225 mg/kg/day까지 경구 투여한 결과 발암성은 인정되지 않았다. 225 mg/kg/day 용량은 성인 남성이 사람의 최대권장용량(MRHD)인 60 mg을 투여받았을 때 나타나는 노출(AUC)의 약 2배에 해당하는 용량이다.

Tg.AC 형질전환 마우스의 피부에 이 약을 26주간 국소적용한 결과, 750 mg/kg/day 이상의 용량에서 편평상피 유두종의 유발빈도가 증가하였다.

약력학적 상호작용

SSRI를 MAO 저해제와 병용 투여하는 환자에서 고열, 경직, 간대성 근경련, 활력 징후의 급격한 변동을 동반한 자율신경불안증 및 섬망과 혼수상태로 악화되는 극심한 초조를 포함한 정신상태의 변화와 같은 심각하고 때때로 치명적인 반응이 보고되었다. 이러한 반응은 최근에 SSRI를 중단하고 MAO 저해제 투여를 시작한 환자에서도 보고되었다. 어떤 경우에는 신경이완제 악성 증후군과 유사한 특징을 나타내기도 한다. SSRI와 MAO 저해제 병용의 영향에 대한 동물 연구 결과, 이러한 약물들이 상승적으로 작용하여 혈압을 상승시키고 흥분 행동을 조장할 수 있음이 시사되었다. 따라서, 이 약을 MAO 저해제와 병용하거나 MAO 저해제 치료 중단 후 14일 이내에 사용해서는 안 된다. 이와 비슷하게, MAO 저해제도 이 약 투여 중단 후 7일 이내에 사용해서는 안 된다.

치오리다진은 단독 투여시 QTc 간격이 연장되고, 이는 중대한 심실 부정맥을 일으킬 수 있다. 이 약과 같이 CYP2D6를 저해하는 약물은 치오리다진의 대사를 저해하는 것으로 보이며 그 결과 치오리다진의 농도가 증가하여 QTc 간격 연장이 증폭될 것으로 예상된다. 이 약은 치오리다진과 병용하거나 치오리다진 치료 중단 후 14일 이내에 사용해서는 안 된다. 이와 비슷하게, 치오리다진도 이 약 투여 중단 후 7일 이내에 사용해서는 안 된다.

이 약과 중추신경작용약물과의 병용은 조루증 환자에서 체계적으로 평가된 적이 없다. 따라서 이 약과 중추신경작용약물을 병용 투여할 때에는 주의를 기울여야 한다.

다른 SSRI들과 마찬가지로, 세로토닌 유사작용약물(MAO 저해제, L-트립토판, 트립탄, 트라마돌, 리네졸리드, SSRI, SNRI, 리튬 및 St. John's Wort(Hypericumperforatum)제제)과 이 약의 병용 투여 시 세로토닌 관련 효과가 나타날 수 있다. 이 약은 다른 SSRI, MAO 저해제(가역적 비선택성 MAO 저해제이면서 항생제인 리네졸리드 포함) 및 다른 세로토닌 자극 효과가 있는 약물 및 생약제제와 병용투여해서는 안 되며, 또한 이들 약물 중단 후 14일 이내에 투여해서도 안 된다. 마찬가지로, 이 약의 투여 중단 후 7일 이내에 이들 약물을 투여해서도 안 된다.

약동학적 상호작용

플루옥세틴(7일간 60 mg/day)과 이 약(60 mg 단회 투여)을 병용투여했을 때, 이 약의 최고혈중농도(Cmax)와 혈중약물농도곡선하면적(AUCinf)이 각각 50%와 88% 증가하였다. 비결합 다폭세틴과 데스메틸다폭세틴의 영향을 고려할 때, 강력한 CYP2D6 저해제와 병용투여시 활성 분획의 Cmax는 약 50% 증가하고 AUC는 두 배로 증가할 것이다.

활성분획의 Cmax및 AUC의 증가는 CYP2D6 대사가 적은 유전형을 가진 환자에서도 유사하며, 용량 의존적인 이상반응의 증상정도 및 발생률이 높아질 것이다.

케토코나졸(7일간 200 mg 1일 2회)과 이 약(60 mg 단회 투여)을 병용투여했을 때, 이 약의 Cmax와 AUCinf가 각각 35%와 99% 증가하였다. 비결합 다폭세틴과 데스메틸다폭세틴의 영향을 고려할 때, 강력한 CYP3A4 저해제와 병용투여시 활성분획의 Cmax는 약 25% 증가하고 AUC는 두배로 증가할 것이다.

활성분획의 Cmax및 AUC의 증가는 CYP2D6 효소가 부족한 환자(예. CYP2D6 대사가 적은 환자, 강력한 CYP2D6 저해제를 복용중인 환자)에서 현저하게 증가할 것이다.

따라서, 이 약은 케토코나졸, 이트라코나졸, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔리스로마이신, 네파자돈, 넬피나비어, 아타자나비어 등 강력한 CYP3A4 저해제와 병용해서는 안 된다. 자몽주스도 강력한 CYP3A4 저해제이므로 이 약 투여 전 24시간 이내에는 피해야 한다.

중등도의 CYP3A4 저해제(예. 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 플루코나졸, 암프레나비어, 포삼프레나비어, 아프레피탄트, 베라파밀, 딜티아젬)와 이 약을 병용투여할 경우, 특히 CYP2D6 대사가 적은 환자에서 다폭세틴 및 데스메틸다폭세틴의 노출을 현저하게 증가시킬 수 있다. 따라서 이들 약물과 이 약을 병용할 경우, 이 약의 최대 투여용량은 30mg을 초과해서는 안 된다.

타다라필(20 mg) 또는 실데나필(100 mg)과 이 약(60 mg)을 병용투여한 단회투여 교차 연구에서 이 약의 약동학을 평가하였다. 타다라필은 다폭세틴의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 실데나필을 병용투여한 경우 다폭세틴의 AUCinf가 22%, Cmax가 4% 증가하였으나, 임상적으로 유의한 것으로는 보이지 않았다. 그러나 이 약을 PDE5 저해제를 사용하는 환자에게 처방할 경우, 체위변화에 따른 조절능력을 감소시킬 가능성이 있으므로 주의하여야 한다.

탐스로신을 매일 복용중인 환자에게 이 약 30 mg 또는 60 mg을 단회 또는 반복 투여한 경우, 탐스로신의 약동학 변화는 없었다. 탐스로신에 다폭세틴을 추가하는 것은 체위성 프로파일에 영향을 주지 않으며, 이 약 30mg 또는 60mg과 탐스로신의 병용 투여와 탐스로신 단독 투여 간에 체위성 영향의 차이는 없다. 그러나 이 약을 알파 아드레날린 수용체 길항제를 복용하고 있는 환자에게 처방할 경우, 체위변화에 따른 조절능력을 감소시킬 가능성이 있으므로 주의하여야 한다.

이 약을 반복투여(6일간 60 mg/day)한 후 데시프라민 50 mg을 단회 투여했을 때, 데시프라민 단독투여 시와 비교하여 데시프라민의 Cmax및 AUCinf가 각각 약 11%, 19% 증가했다. 다폭세틴은 CYP2D6에 의해 대사되는 다른 약물의 혈장 농도를 유사하게 증가시킬 것으로 보인다. 임상적 관련성은 적을 것으로 보이나, CYP2D6에 의해 주로 대사되는 약물 및 치료역이 좁은 약물과 병용 시에는 주의하여 투여한다.

이 약의 반복투여(6일간 60 mg/day)는 미다졸람(8 mg 단회 투여)의 AUCinf를 약 20% 감소시켰다. 임상적 관련성은 대부분의 환자에서 적을 것으로 보인다. 개개인에 따라 CYP3A4 활성의 증가는 CYP3A에 의해 주로 대사되는 약물 및 치료역이 좁은 약물과 병용 시 임상적 관련성을 보일 수 있다.

이 약의 반복투여(6일간 60 mg/day)는 CYP2C19에 의해 대사되는 오메프라졸(40 mg 단회 투여)의 대사를 저해하지 않았다.

이 약의 반복투여(6일간 60 mg/day)는 CYP2C9에 의해 대사되는 글리부리드(5 mg 단회 투여)의 약동학 또는 약력학에 영향을 주지 않았다.

이 약과 함께 장기간 사용한 와파린의 영향을 평가한 데이터는 없다. 따라서, 와파린을 만성적으로 투여하는 환자에게 이 약을 투여할 때는 주의가 필요하다[4.7)항 참조]. 약동학 연구에서는 다폭세틴(6일간 60 mg/day)이 25 mg 단회 투여한 와파린의 약동학 또는 약력학(PT 또는 INR)에 영향을 주지 않았다.

에탄올 0.5 g/kg의 단회 병용투여는 다폭세틴(60 mg 단회투여)의 약동학에 영향을 주지 않았다. 그러나 이 약을 에탄올과 병용투여시 졸음이 증가하였고 자가 각성도는 현저히 감소하였다. 이 약과 에탄올의 병용투여 시, 인지 장애의 약력학적 평가(Digit Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test)는 상가적인 영향을 보였다. 다폭세틴 병용투여도 에탄올의 약동학에 영향을 주지 않았다. 알코올과 이 약의 병용투여 시, 어지러움, 졸음, 반사 반응의 느려짐, 판단력 변화 등의 이상반응 가능성 또는 중증도가 높아졌다. 이 약을 알코올과 함께 투여하면 알코올 관련 영향이 증가할 수 있으며, 실신과 같은 신경심장성 이상반응을 증가시킬 수 있고, 이로 인해 상해의 위험성이 증가할 수 있으므로 이 약을 복용하는 동안 알코올 섭취는 피하도록 주의를 주어야 한다.