가다실9주[인유두종바이러스9가(6,11,16,18,31,33,45,52,58형)백신(유전자재조합)]

이 백신이나 가다실 또는 각 백신의 성분에 과민한 사람 (이 백신이나 가다실 접종 후 과민증상이 나타나는 경우 추가 접종하지 않는다)

이 백신의 안전성 평가는 7건의 임상시험(프로토콜 001, 002, 003, 005, 006, 007, 009)에서 이루어졌으며, 이 백신을 1회 이상 접종 받은 15,776명을 대상으로 안전성을 추적 조사하였다. 프로토콜 001과 009에서는 1회 이상의 가다실 접종한 7,378명을 대상으로 안전성을 평가하였다. 백신을 등록일에 최초 접종하고 약 2, 6개월 후에 2차, 3차 접종하였다. 안전성 평가는 이 백신 또는 가다실의 접종 후 14일간 작성된 설문보조자료(백신접종보고카드)를 통해 이루어졌다.

설문보조자료(백신접종보고카드)를 통해 추적 관찰된 이 백신 투여군은 등록일 기준으로 만 16 ~ 26세 여성 9,102명, 만 16 ~ 26세 남성 1,394명, 만 9 ~ 15세 여아와 남아 5,280명(여아: 3,481명, 남아: 1,799명)이며, 가다실 투여군은 등록일 기준으로 만 16 ~ 26세 여성 7,078명, 만 9 ~ 15세 여성 300명이었다.

또한, 이 백신을 투여 받은 만 27 ~ 45 세 여성 640 명과 만 16 ~ 26 세 여성 570 명을 포함하는 임상시험에서 안전성이 평가되었다. 이 백신의 안전성 양상은 두 연령군에서 유사하였다.

임상시험에서 보고된 전신 및 주사부위 약물이상반응

이 백신이나 가다실 투여군에서 1.0% 이상의 발현율로 보고된 백신 관련 이상사례는 표 1 및 2와 같다. 소수의 시험대상자(이 백신 = 0.1%, 가다실 < 0.1%)가 백신접종 후 나타난 이상사례로 인해 시험을 중단하였다. 모든 연령과 성별에서 이 백신과 가다실의 안전성 양상은 유사하였다.

약물이상반응

만 9 ~ 26세의 시험대상자

이 백신 (N=15,776)

%

주사부위 (접종 후 1 ~ 5일 간)

통증†

83.2

부기†

36.1

홍반†

30.8

가려움

4.0

멍듦

1.6

전신 (접종 후 1 ~ 15일 간)

두통

13.2

발열

6.1

오심

3.2

어지러움

2.3

피로

1.9

*프로토콜 001, 002, 003, 005, 006, 007, 009에 의한 데이터

†시험대상자가 응답한 약물이상반응을 나타낸다.

N = 안전성 추적조사를 포함한 해당군 시험대상자 수

약물이상반응

만 16 ~ 26세의 여성

만 9 ~ 15세의 여아

이 백신 투여군

(N=7,071)

%

가다실 투여군

(N=7,078)

%

이 백신 투여군

(N=299)

%

가다실 투여군

(N=300)

%

주사부위 (접종 후 1 ~ 5일 간)

통증†

89.9

83.5

89.3

88.3

부기†

40.0

28.8

47.8

36.0

홍반†

34.0

25.6

34.1

29.3

가려움

5.5

4.0

4.0

2.7

멍듦

1.9

1.9

‡

‡

덩어리

1.3

0.6

‡

‡

출혈

1.0

0.7

1.0

2.0

혈종

0.9

0.6

3.7

4.7

온감

0.8

0.5

0.7

1.7

경화

0.8

0.2

2.0

1.0

반응

0.6

0.6

0.3

1.0

전신 (접종 후 1 ~ 15일 간)

두통

14.6

13.7

11.4

11.3

발열

5.0

4.3

5.0

2.7

오심

4.4

3.7

3.0

3.7

어지러움

3.0

2.8

0.7

0.7

피로

2.3

2.1

0.0

2.7

설사

1.2

1.0

0.3

0.0

근육통

1.0

0.7

0.7

0.7

입인두 통증

1.0

0.6

2.7

0.7

상복부통

0.7

0.8

1.7

1.3

상기도 감염

0.1

0.1

0.3

1.0

*만 16 ~ 26세 여성은 프로토콜 001에 의한, 만 9 ~ 15세 여아는 프로토콜 009에 의한 데이터

†시험대상자가 응답한 약물이상반응을 나타낸다.

‡주사부위 멍듦 및 덩어리는 만 9 ~ 15세의 여아에서 보고되지 않았다.

N = 해당군 시험대상자 수

시험대상자가 응답한 전신 및 주사부위 약물이상반응

임상시험기간 동안 시험대상자들에게 백신 매회 접종 후 5일간 설문보조자료(백신접종보고카드)에 체온과 주사부위 통증, 부기 및 홍반에 대해 기록하도록 하였다. 이 백신 매 접종 후 5일 이내에 발생하였다고 시험대상자가 응답한 약물이상반응의 발현율과 중증도는 표 3과 같다.

응답한 전신 약물이상반응

중증도

1차 접종

N=15,614

%

2차 접종

N=15,243

%

3차 접종

N=15,062

%

3회 중 1회 이상

N=15,676

%

체온

< 37.8 ℃ (100.0 ℉)

97.1

97.4

96.9

92.5

≥ 37.8 ℃ (100.0 ℉) < 38.9 ℃ (102.0 ℉)

2.5

2.3

2.5

6.3

≥ 38.9 ℃ (102.0 ℉) < 39.9 ℃ (103.8 ℉)

0.3

0.3

0.5

1.1

≥ 39.9 ℃ (103.8 ℉) < 40.9 ℃ (105.6 ℉)

0.1

0.1

0.1

0.2

≥ 40.9 ℃ (105.6 ℉)

0.0

0.0

0.0

0.0

응답한 주사부위 약물이상반응

중증도

1차 접종

N=15,773

2차 접종

N=15,549

3차 접종

N=15,378

3회 중 1회 이상

N=15,776

통증

경증

52.3

46.7

44.4

51.1

중등도

10.8

15.1

16.7

28.5

중증

0.6

1.4

2.1

3.5

부기†

경증

9.6

14.7

17.9

24.8

중등도

1.7

3.7

4.6

7.3

중증

0.8

1.6

2.5

4.0

홍반†

경증

8.7

13.6

16.1

24.7

중등도

0.9

2.0

2.5

4.4

중증

0.2

0.5

1.1

1.7

*프로토콜 001, 002, 003, 005, 006, 007, 009에 의한 데이터

†부기와 홍반의 중증도는 크기(인치)로 측정: 경증(>0 이고 ≤1); 중등도(>1 이고 ≤2); 중증(>2).

N = 안전성 추적조사를 포함한 해당군 시험대상자 수

이 백신의 임상시험에서 나타난 중대한 이상사례

이 백신에 대한 7건의 임상시험에서 전 시험기간 동안 중대한 이상사례가 수집되었다. 이 백신을 접종 후 안전성을 추적 조사한 15,778명의 시험대상자 중 356명(2.3%)이 중대한 이상사례를 보고하였다. 이 중 4명이 백신과 관련이 있을 것으로 판단된 중대한 이상사례를 1개 이상 보고하였다. 임상시험 기간 동안 발생하였던 4건의 백신 관련 중대한 이상사례로는 발열, 백신에 대한 알레르기, 천식발작, 두통이 보고되었다.

가다실 접종 후 이 백신의 접종에 대한 임상시험

프로토콜 006 임상시험에서 가다실 3회 접종을 마친 만 12 ~ 26세의 여아 및 여성 시험대상자들을 대상으로 이 백신의 안전성을 평가하였다. 가다실의 마지막 접종일로부터 이 백신의 최초 접종일 사이의 시간 간격은 약 12 ~ 36개월이었다. 안전성 평가는 이 백신 또는 위약을 접종 받은 시험대상자들이 매 접종 후 14일 동안 작성한 설문보조자료(백신접종보고카드)를 통해 이루어졌다. 이 시험에서 이 백신 투여군은 608명, 위약 투여군은 305명이었다. 이 백신을 투여받은 시험대상자 중 소수(0.5%)가 약물이상반응으로 인해 시험을 중단하였다. 이 백신 투여군에서 발현율이 1.0% 이상이고 위약 투여군에 비해 높은 발현율을 나타낸 백신 관련 이상사례는 표 4와 같다. 이전에 가다실 백신접종을 한 시험대상자와 HPV 백신접종을 하지 않은 시험대상자들에서 이 백신의 안전성 양상은 유사하였다.

약물이상반응

이 백신 투여군

(N=608)

%

위약 투여군

(N=305)

%

주사부위 (접종 후 1 ~ 5일 간)

통증†

90.3

38.0

부기†

49.0

5.9

홍반†

42.3

8.5

가려움

7.7

1.3

혈종

4.8

2.3

반응

1.3

0.3

덩어리

1.2

0.7

전신 (접종 후 1 ~ 15일 간)

두통

19.6

18.0

발열

5.1

1.6

오심

3.9

2.0

어지러움

3.0

1.6

상복부통

1.5

0.7

인플루엔자

1.2

1.0

*이 백신 투여군과 위약 투여군은 프로토콜 006에 의한 데이터

†시험대상자가 응답한 약물이상반응을 나타낸다.

N = 해당군 시험대상자 수

다른 백신과의 병용투여에 대한 임상시험

임상시험에서 다른 백신들과 병용투여했을 때의 이 백신에 대한 안전성을 평가하였다. 이 백신을 Repevax[흡착 디프테리아, 파상풍톡소이드, 정제 백일해 및 불활화 소아마비 혼합백신(Diphtheria, Tetanus, Pertussis (acellular, component) and Poliomyelitis (inactivated) Vaccine, (adsorbed, reduced antigen(s) content), dTap-IPV)], 아다셀주[성인용 흡착 디프테리아, 파상풍톡소이드 및 정제 백일해 혼합백신(Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid and Acellular Pertussis Vaccine Adsorbed, Tdap)], 메낙트라주[(수막구균 A, C, W135, Y) - DT 단백접합백신(Meningococcal (Groups A, C, Y and W-135) Polysaccharide Diphtheria Toxoid Conjugate Vaccine)]과 이 백신을 동시에 접종했을 때, 이 백신의 단독 접종에 비해 이 백신을 접종한 부위에서의 주사부위 부기가 증가하였다. 다른 백신과 동시에 접종했을 때의 주사부위 부기는 대부분 경증에서 중등도인 것으로 보고되었다.

시판 후 이상사례들은 불특정 다수에서 자발적으로 보고되었으므로 발생빈도 또는 이 백신 접종과의 상관관계를 판정하기 어렵다.

이 백신과 가다실의 안전성 프로파일은 유사하다. 이 백신은 가다실과 동일한 4개의 HPV 유형에 대한 HPV L1 단백질을 포함하고 구성 성분이 유사하므로, 가다실의 시판 후 이상사례는 이 백신과 관련이 있다.

가다실 9

임상시험에서 보고된 약물이상반응 이외에, 다음의 이상사례가 이 백신의 시판 후 사용 동안 자발적으로 보고되었다.

가다실

또한, 다음의 시판 후 이상사례가 가다실에 대하여 자발적으로 보고되었다.

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 만 9~45세 여아 및 여성과 만 9~26세 남아 및 남성 총 3,061명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.39% (165/3,061명, 총 331건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

중대한 약물이상반응

0.00%(0명, 0건)

예상하지 못한 약물이상반응

0.72%(22/3,061명, 25건)

흔하지 않게

(≥0.1% 이고 <1%)

전신 장애 및 투여 부위 병태

-

전신 통증, 말초 종창

드물게

(≥0.01% 이고 <0.1%)

전신 장애 및 투여 부위 병태

-

열감, 전신 부종, 백신 접종 부위 분비물, 백신 접종 부위 불편감, 백신 접종 부위 감각 저하, 백신 접종 부위 발적

생식계 및 유방 장애

-

월경 사이 출혈

각종 눈 장애

-

결막 충혈, 시야 흐림

각종 위장관 장애

-

복통, 소화 불량

근골격 및 결합 조직 장애

-

근골격 경직

각종 신경계 장애

-

감각 저하, 지각 이상

피부 및 피하 조직 장애

-

소양증

각종 심장 장애

-

두근거림

각종 정신 장애

-

불면

국내 시판 후 이상사례(재심사 이상사례 포함) 보고자료(1989-2022.6.30.)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 추가적으로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

● 감염 및 기생충 감염: 주사 부위 농양

● 전신 장애 및 투여 부위 병태 : 말초 부종

● 피부 및 피하 조직 장애 : 홍반

암컷 랫드에서의 시험

이 백신을 암컷 랫드에게 사람 권장용량의 약 240배에 준하는 용량(mg/kg 기준)을 투여하여 생식독성시험을 한 결과, 이 백신은 암컷의 수태능을 저해하지 않았고 태자에게도 이상이 없었다.

랫드를 사용하여 이 백신이 배태자, 이유 전후 발달에 미치는 영향을 평가하기 위한 시험을 시행한 결과, 교배, 수태능, 임신, 분만, 수유, 배태자 및 이유 전후의 발달에 아무런 이상도 관찰되지 않았다. 백신과 관련된 태자의 선천성 기형이나 다른 기형발생의 증거는 찾아볼 수 없었다. 또한, 사람 권장용량의 약 160배에 준하는 용량(mg/kg 기준)을 투여하였을 때에도 출생자의 발달, 행동양상, 생식능 및 수태능에 아무런 영향이 없었다. 임신한 랫드에게 이 백신을 1회 또는 다회 근육주사했을 때, HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 및 58형에 대한 특이적 항체 반응이 유도되었고, 해당 HPV 유형에 대한 각 항체는 수태 및 수유 중에 출생자에서 검출되었다.

사람에서의 임상시험

임부를 대상으로 한 적절한 비교임상시험은 실시된 바 없다.

임신 중 이 백신의 접종은 피하도록 한다. 접종 기간 중 임신하였거나, 임신 계획이 있는 여성에게는 임신 상태가 끝날 때까지 남은 접종을 중단하거나 지연하도록 권고하여야 한다.

임상시험 시, 여성 시험대상자들은 임신 여부를 확인하기 위해 매 접종 전 혈액 검사나 소변 검사를 시행하였고, 이 백신의 3차 접종이 완결되기 전 임신한 여성에게는 임신 상태가 끝날 때까지 백신접종을 지연하였다.

임상시험 기간 동안 임신의 결과가 알려진 전체 임신 중 이상임신결과(자연유산, 만기태아사망 및 선천성기형, 단 선택유산은 제외)의 비율은 이 백신 투여군과 가다실 투여군에서 각각 12.9%(174건/1,353건), 14.4%(187건/1,303건)이었다. 관찰된 이상임신결과의 비율은 일반적으로 임신한 여성들에게서 나타나는 결과와 동일하였다.

추가적인 소집단 분석에서 이 백신 또는 가다실 투여로부터 30일 이내 또는 30일 이후의 임신한 경우를 평가한 결과, 30일 이내에 임신한 경우 이 백신 투여군 및 가다실 투여군에서 선천성 기형이 관찰되지 않은 반면, 30일 이후에 임신한 경우 이 백신 투여군과 가다실 투여군에서 각각 30건, 24건의 선천성 기형이 관찰되었다. 관찰된 기형의 종류는 임신 시점과 무관하게 일반적으로 임신한 여성에게서 나타나는 기형의 종류와 동일하였다.

백신접종 후 30일 이내에 임신한 경우, 결과가 알려진 전체 임신 중 자연유산(선택유산은 제외)의 비율은 이 백신 투여군과 가다실 투여군에서 각각 27.4%(17건/62건), 12.7%(7건/55건)이었다. 30일 이후에 임신한 경우, 그 비율은 이 백신 및 가다실 투여군에서 각각 10.9%(105건/960건), 14.6%(136건/933건)이었다.

시판 후 이상사례

이 백신은 가다실과 조성이 유사하며, 4개의 동일한 HPV 유형에 대한 HPV L1 단백질을 포함하고 있으므로, 가다실의 시판 후 이상임신 결과는 이 백신과 관련이 있다.

가다실

미국, 캐나다, 프랑스에서 실시한 6년 동안의 시판 후 임신 등록 연구에 가다실 피접종자 중 의도치않게 마지막 월경기간으로부터 1개월 이내 또는 임신기간 중 가다실에 노출된 2,942명의 여성이 등록되었다. 이 중 2,566명이 추적조사 되었으며, 선택적 유산 (107건), 자궁외임신 (5건), 추적불능 (814건)을 제외한 총 1,640건의 임신 결과가 확인되었다. 이 중 유산 사례는 6.8% (111건/1,640건), 생존 출생 영아 중 주 선천성 기형(Major Congenital Anomalies) 사례가 2.4% (37건/1,527건)로 확인되었다. 이러한 시판 후 빈도 결과는 예측되었던 빈도와 동등한 수준을 나타낸다.

따라서 이 백신의 접종이 생식능, 임신 또는 유아에 유해한 영향을 주는 것으로 볼 수 없다.

이 백신은 수유부에게 접종할 수 있지만, 이 백신에 의해 유도된 백신 항원 또는 항체가 모유로 이행되는지에 대해서는 알려진 바 없다.

이 백신에 대한 임상시험의 백신접종 기간 동안 총 92명의 만 16 ~26세 여성이 수유를 하였다. 백신접종 기간 동안 수유를 받은 유아들에게서 백신과 관련된 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.

만 9세 미만의 소아에 대한 이 백신의 안전성과 유효성은 평가된 바 없다.

만 65세 이상의 성인에 대한 이 백신의 안전성과 유효성은 평가된 바 없다.

이 백신을 권장량보다 과량으로 투여한 경우의 이상사례는 보고된 바 없다.