기타 부작용

1) 텔미사르탄/암로디핀/히드로클로로티아지드 병용투여
① 임상시험
이 약에 대한 안전성은 텔미사르탄/암로디핀 복합제에 적절히 반응하지 않는 본태성 고혈압 환자 308명을 대상으로 ‘텔미사르탄/암로디핀/히드로클로로티아지드 병용투여(40/5/12.5밀리그램 2주 투여 후 80/10/25 밀리그램 6주 투여, 155명) 또는 텔미사르탄/암로디핀 복합제(40/5밀리그램 2주 투여 후 80/10 밀리그램 6주 투여, 153명)를 투여한 무작위배정, 이중눈가림 임상시험에서 평가되었다.
텔미사르탄/암로디핀/히드로클로로티아지드 병용투여군 및 텔미사르탄/암로디핀 복합제군의 이상반응 발생률은 각각 29.03%(45명, 64건) 및 16.34%(25명, 29건)이었다.
중대한 이상반응은 총 3건(요통, 추간판돌출, 실신)이 발생하였으며, 이 중 약물과 관련된 이상반응은 텔미사르탄/암로디핀 복합제를 투여 받은 환자에서 발생한 중등증의 실신(1건) 이었다.
임상시험 참여 중단을 초래한 이상반응은 텔미사르탄/암로디핀/히드로클로로티아지드 병용투여군에서 추간판 돌출(1건)과 어지러움(2건)이었고, 텔미사르탄/암로디핀 복합제 투여군에서는 두통(1건), 실신(1건), 망막 출혈(1건)이었다.
임상시험 중 인과관계와 상관없이 1% 이상 보고된 이상반응을 표1에 나타내었다.
표 1.
임상시험에서 1% 이상 발생한 이상반응, % (환자수)
이상반응
텔미사르탄/암로디핀
/히드로클로로티아지드
병용투여(n=155)
텔미사르탄/암로디핀 복합제(n= 153)
위장관계
변비
1.29%(2)
1.96%(3)
구역
1.29%(2)
0%(0)
전신 및 투여부위
무력증
1.29%(2)
0.65%(1)
말초부종
1.29%(2)
0.65%(1)
감염
비인두염
1.94%(3)
2.61%(4)
근골격 및 결합조직
요통
1.29%(2)
0%(0)
신경계
어지러움
10.97%(17)
1.96%(3)
두통
2.58%(4)
2.61%(4)
신장 및 비뇨기계
단백뇨
1.29%(2)
0%(0)
텔미사르탄/암로디핀/히드로클로로티아지드 병용투여군 또는 텔미사르탄/암로디핀 복합제 투여와 관련이 있다고 보고된 약물 관련 이상반응 중 1% 이상 보고된 약물이상반응에 대하여 표2에 요약하였다.
표 2.
임상시험에서 1% 이상 발생한 약물이상반응, % (환자수)
약물이상반응
텔미사르탄/암로디핀
/히드로클로로티아지드
병용투여(n=155)
텔미사르탄/암로디핀 복합제(n= 153)
위장관계
구역
1.29%(2)
0%(0)
전신 및 투여부위
무력증
1.29%(2)
0.65%(1)
감염
비인두염
0%(0)
1.31%(2)
신경계
어지러움
9.68%(15)
0.65%(1)
두통
2.58%(4)
2.61%(4)
심전도 및 실험실적 검사 결과에서 기저치에 정상(임상적으로 유의하지 않은 비정상 포함)이었으나 투여 후 임상적으로 유의한 비정상 결과로 보고된 항목은 다음과 같다.
- 텔미사르탄/암로디핀/히드로클로로티아지드 병용투여군: 혈중 크레아티틴 포스포키나제(CPK) 상승(1건), 심방세동(1건)
- 텔미사르탄/암로디핀 복합제군: 감마-글루타밀전이효소(γ-GTP) 상승(1건), 혈중 크레아티틴 포스포키나제(CPK) 상승(2건), 중성지방(TG) 상승(1건)
② 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 602명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 9.63%(58/602명, 총 74건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
또한, 예상하지 못한 약물이상반응은 발현빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
발현빈도
기관계
예상하지 못한 약물이상반응
0.83%(5/602명, 5건)
(0.1~ 1%미만)
근골격 및 결합조직
골 괴사, 골수부종 증후군
전신 및 투여부위
흉부 불편감
신장 및 비뇨기계
배뇨 곤란
귀 및 미로
돌발성 난청
2) 텔미사르탄과 암로디핀 복합제
① 임상시험
텔미사르탄과 암로디핀의 병용투여는 1,200명 이상의 고혈압 환자들에서 그 안전성이 평가되었다.
이 환자들 중 320명은 6개월 이상 이들 약물에 노출되었으며 120명은 1년 이상 노출되었다.
이상반응은 전반적으로 경증으로 일시적으로 발현되었으며, 치료 중단이 필요한 경우는 드물었다.
위약 대조 요인 설계 임상 시험에서 2% 이상 발생한 이상반응으로, 위약군(n=46)에 비해 암로디핀/텔미사르탄 투여군(n=789)에서 더 높은 빈도로 발생한 이상반응은 다음과 같다.
표 3.
2% 이상 발현되었으며, 위약보다
발현율이 높은 이상반응
암로디핀/텔미사르탄병용투여군(n=789)
위약군(n=46)
말초부종
4.8%
0.0%
어지러움
3.0%
2.2%
기립성 저혈압*
6.3%
4.3%
요통
2.2%
0%
*기립성 저혈압: 이완기 혈압 > 10 mmHg 감소 및/또는 수축기 혈압> 20 mmHg 감소
또한 이 약을 투여받은 환자에서 1% 이상 발현된 다른 이상반응으로는 어지러움 (2.0% vs 2.2%, 위약 대비) 및 두통 (1.4% vs 4.3%, 위약 대비)이 있었다.
동 임상 시험에서 이 약을 투여받은 모든 치료 환자군의 2.2% 및 위약으로 투여받은 환자군의 4.3%에서 이상 반응으로 인해 임상 시험을 중단하였다.
② 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 610명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.28%(20/610명, 총 20건)로 보고되었다.
이 중 중대한 이상사례의 발현율은 0.49%(3/610명, 총 3건)로 간세포암종, 뇌경색, 울혈성심부전 각 0.16%(1/610명, 1건)로 보고되었다.
이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 0.16%(1/610명, 총 1건)로 울혈성심부전 0.16%(1/610명, 1건)가 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 1.31%(8/610명, 총 8건)로 보고되었으며, 간세포암종, 근육골격통증, 뇌경색, 목통증, 비인두염, 상복부불쾌감, 상복부 통증, 체위성어지럼증 각 0.16%(1/610명, 1건)로 조사되었다.
이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.33%(2/610명, 총 2건)로 상복부불쾌감, 체위성어지럼증 각 0.16%(1/610명, 1건)가 보고되었다.
3) 개개 주성분에 대한 추가정보
비록 이 약을 투여한 임상시험에서 관찰되지 않았더라도, 이 약 복용 시 개개의 주성분에 대하여 보고된 이상반응이 나타날 수 있다.
(1) 텔미사르탄
① 임상시험
위약대조 임상시험에서 텔미사르탄을 투여한 환자에서 1% 이상 나타났으며 위약 투여환자보다
더 빈번하게 발현된 이상반응은 다음과 같다.
표 4.
1% 이상 발현되었으며, 위약보다
발현율이 높은 이상반응
텔미사르탄 투여군(n=1,455)
위약군(n=380)
상기도 감염
7%
6%
요통
3%
1%
부비동염
3%
2%
설사
3%
2%
인후염
1%
0%
또한 텔미사르탄을 투여받은 환자에서 1% 이상 발현된 다른 이상반응 중 위약군과 유사한 빈도로 발생한 이상 반응은 인플루엔자 양 증후, 소화불량, 근육통, 요로감염, 복통, 두통, 어지러움, 통증, 피로, 기침, 고혈압, 흉통, 구역 및 말초부종이었다.
이외에도 추가적으로 보고된 이상반응 (0.3% 초과 발현)은 다음과 같다.
- 자율신경계 : 발기부전, 땀분비 증가, 홍조
- 전신 : 알레르기, 발열, 다리 통증, 권태감
- 심혈관 : 두근거림, 의존성 부종, 협심증, 빠른 맥, 다리부종, 비정상적인 ECG
- 중추신경계 : 불면증, 졸림, 편두통, 현기증, 감각이상, 불수의근 수축, 감각저하
- 위장관 : 방귀, 변비, 위염, 구토, 구강건조, 치질, 위장염, 장염, 위식도 역류, 치통, 비특정 위장관질환
- 대사성 : 통풍, 고콜레스테롤혈증, 당뇨
- 근골격계 : 관절염, 관절통, 다리 저림
- 정신계 : 불안, 우울, 신경과민
- 내성기전 : 감염, 진균감염, 농양, 중이염
- 피부 : 피부염, 발진, 습진, 가려움증
- 비뇨기계 : 잦은 배뇨, 방광염
- 혈관계 : 뇌혈관질환,
- 특수 감각 : 시각 이상, 결막염, 귀울림, 귀의 통증
초기 임상시험 도중 혈관 부종이 1건 보고되었다.
위약 대조 임상시험에서 다음과 같은 실험실적 검사치 이상이 보고되었다.
- 헤모글로빈 : 2g/dL 이상 감소한 환자가 텔미사르탄 투여군에서 0.8%, 위약군에서 0.3% 보고되었다.
빈혈로 인한 투여를 중단한 환자는 없었다.
- 크레아티닌 : 0.5 mg/dL 이상 증가한 환자가 텔미사르탄 투여군에서 0.4%, 위약군에서 0.3% 보고되었다.
텔미사르탄 투여군 중 1명의 피험자가 크레아티닌 및 혈중 요소질소(blood urea nitrogen, BUN)의 증가로 투여를 중단하였다.
- 간효소 : 텔미사르탄 투여군 중 일부 환자에서 간수치 상승이 보고되었다.
현저한 수치 상승은 위약군에서 더 높은 빈도로 발생하였다.
텔미사르탄 투여 환자 중 간기능 이상으로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다.
추가적인 안전성 정보는 텔미사르탄 단일제 허가사항을 참조한다.
② 시판 후 사용경험
텔미사르탄의 시판 후 사용경험에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.
텔미사르탄을 포함하는 안지오텐신 II 수용체 차단제를 투여 받고 있는 환자들에서 드물게 횡문근융해증이 보고된 바 있다.
안지오텐신 II 수용체 길항제 사용 후 장 혈관 부종 사례들이 보고되었다.
* 텔미사르탄의 간기능 이상 및 간질환 시판 후 이상반응은 이러한 이상반응이 발현될 것으로 예상되는 일본 환자에서 대부분 발생하였다.
(2) 암로디핀
① 임상시험
용량의존적으로 보고된 이상반응 발현율은 다음과 같다.
표 5.
용량의존적으로 보고된 이상반응 발현율
이상반응
암로디핀 2.5mg
(n=275)
암로디핀 5.0mg
(n=296)
암로디핀 10.0mg
(n=268)
위약
(n=520)
부종
1.8%
3.0%
10.8%
0.6%
어지러움
1.1%
3.4%
3.4%
1.5%
홍조
0.7%
1.4%
2.6%
0.0%
두근거림
0.7%
1.4%
4.5%
0.6%
또한 위약대조 임상시험에서 암로디핀을 투여받은 환자에서 1% 이상 발현된 다른 이상반응은 다음과 같다.
표 6.
위약대조 임상시험에서 1% 이상 발현된 이상반응
이상반응
암로디핀 투여군(n=1,730)
위약군(n=1,250)
두통
7.3%
7.8%
피로
4.5%
2.8%
구역
2.9%
1.9%
복통
1.6%
0.3%
졸림
1.4%
0.6%
이외에도 추가적으로 보고된 이상반응 (0.1% ~ 1% 발현)은 다음과 같다.
- 심혈관계 : 부정맥 (심실성 빈맥 및 심방세동 포함), 서맥, 흉통, 말초허혈, 실신, 체위성 저혈압, 혈관염
- 중추 및 말초 신경계 : 말초신경병증, 감각이상, 떨림, 현기증
- 위장관 : 식욕부진, 변비, 소화불량, 삼킴곤란, 설사, 방귀, 췌장염, 구토, 치은증식
- 근골격계 : 관절통, 관절증, 근육경련, 근육통
정신계 : 성기능 부전(남성 및 여성), 불면증, 신경과민, 우울, 비정상
적인 꿈, 불안, 이인증
- 피부 및 부속기관 : 혈관부종, 다형성 홍반, 가려움증, 발진, 홍반성 발진, 반구진성 발진
- 특수 감각 : 시각 이상, 결막염, 복시, 안구 통증, 귀울림
- 비뇨기계 : 잦은 배뇨, 배뇨 장애, 야뇨증
- 자율신경계 : 구강 건조, 땀분비 증가
- 대사 및 영양 : 고혈당, 갈증
- 혈액 : 백혈구 감소증, 자색반증, 혈소판 감소증
임상시험에서 암로디핀 투여와 연관된, 임상적으로 유의한 실험실적 검사 이상은 관찰되지 않았다.
암로디핀 투여 환자에서 0.1% 이하의 빈도로 보고된 다른 이상반응들은 다음과 같다.
; 심부전, 맥박 불규칙, 주기외 수축, 피부 탈색, 가려움증, 피부 건조, 탈모, 피부염, 근육 약화, 단일 수축, 조화운동불능, 과다근육긴장증, 편두통, 냉습피부, 무감동증, 초조, 기억상실, 위염, 식욕 증가, 묽은
변, 비염, 배뇨 장애, 다뇨증, 이상 후각, 미각 도착, 비정상적인 안구 조절, 눈마름증
추가적인 안전성 정보는 암로디핀 단일제 허가사항을 참조한다
② 시판 후 사용경험
암로디핀의 시판 후 사용경험에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.
- 여성형 유방증이 드물게 보고되었으며 약과의 인과관계는 불확실하다.
백혈구 감소증, 혼란상태, 박리성 피부염, 스티븐스-존슨 증후군, 광과민 반응, 독성표피괴사용해가 보고되었다
(빈도 불명).
(3) 히드로클로로티아지드
- 대사 : 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 저마그네슘혈증, 저염소혈증성 알칼리증, 고칼슘혈증 등의 전해질평형실조가 나타날 수 있으므로 신중히 투여한다.
또한 고뇨산혈증, 고혈당증이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 인정될 경우에는 감량 또는 휴약 등의 적절한 처치를 한다.
또한 통풍, 콜레스테롤•중성지방상승이 나타날 수 있다.
- 혈액 : 드물게 혈소판감소, 백혈구감소, 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈, 자반 등의 혈액장애가 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 인정될 경우에는 투여를 중지한다.
- 정신신경계 : 어지러움, 두통, 피로, 졸음, 감정둔마 등이 나타날 수 있다.
- 호흡기계 : 드물게 간질성 폐렴, 폐부종이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다.
- 눈 : 드물게 일시적 시력불선명, 황시 등의 시력장애가 나타날 수 있다.
급성 근시 및 급성 폐쇄각 녹내장 및 빈도불명의 맥락막 삼출이 나타날 수 있다.
- 간장 : 드물게 황달, 간염, 급성 담낭염이 나타날 수 있다.
- 신장 : BUN•크레아티닌상승, 급성 신부전, 간질성 신염 등이 나타날 수 있다.
또한 감각이상이 나타날 수 있다.

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