1) 도라비린의 혈장 농도가 유의하게 감소할 수 있고 이 약의 효과가 감소하므로 이 약과 강력한 Cytochrome P450 (CYP) 3A 효소 유도제를 병용해서는 안 된다(5. 상호작용 및 14. 약동학적 정보 참고). 그러한 약제로는 다음이 포함된다(이에 국한되지 않음):
• 항전간제 (카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인)
• 안드로겐 수용체 저해제 (엔잘루타마이드)
• 항결핵제 (리팜핀, 리파펜틴)
• 세포독성제 (미토테인)
• 세인트존스워트(St. John’s wort; Hypericum perforatum)
2) 과거에 라미부딘에 과민성 반응을 일으켰던 환자
도라비린을 포함하는 처방의 시판 후 경험에서 독성 표피 괴사 용해(TEN)를 포함한 중증 피부 반응이 보고되었다. (사용상의 주의사항 3. 이상 반응, 3) 시판 후 경험 참고) 점막이 관여된 통증성 발진이나 진행성 중증 발진이 나타나면 이 약 및 중증 피부 반응과 관련이 있는 것으로 알려진 다른 약물을 즉시 중단한다. 임상 상태를 면밀히 모니터링하고, 적절한 치료를 시작한다.
이 약의 구성성분인 테노포비르디소프록실푸마르산염 사용 시 급성 신부전과 판코니 증후군(중증 저인산혈증을 동반하는 신세뇨관 손상)을 포함하는 신장애가 보고되었다.
신장독성이 있는 제제(예, 비스테로이드성 소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID) 고용량 또는 다회요법)를 현재 투여 중이거나 최근에 투여했다면 이 약의 투여는 피해야 한다(5. 상호작용 참고). 테노포비르디소프록실푸마르산염을 안정적으로 투여 중이고 신기능 장애 위험인자가 존재하는 HIV-1 감염 환자들에서 NSAID 고용량 요법 또는 다회요법 후 급성 신부전 발생 사례가 보고되었다. 이 중 일부 환자는 입원 및 신대체 요법이 필요했다. 신기능 장애 위험이 높은 환자에게는 필요 시 NSAID 대체제 사용을 고려해야 한다.
지속되거나 점점 악화되는 골 통증, 사지 통증, 골절, 근육 통증 또는 근육 쇠약은 근위 신세뇨관 병증의 증상일 수 있으며 고위험 환자의 신장 기능을 신속하게 평가해야 한다.
모든 환자를 대상으로 이 약 투여 시작 전 또는 투여 초기 및 투여 기간 동안 임상적으로 적절한 일정으로 혈중 크레아티닌, 크레아티닌 청소율 추정치, 요당 및 요단백수치를 측정해야 한다. 만성 신질환 환자의 경우에는 혈청 인 수치도 측정한다. 신 기능이 임상적으로 유의하게 감소하거나 판코니 증후군의 증세가 보이는 환자에서는 이 약의 투여를 중단한다.
이 약의 구성성분인 라미부딘과 테노포비르디소프록실푸마르산염은 주로 신장을 통해 배설된다. 고정된 용량의 복합제로는 라미부딘과 테노포비르디소프록실푸마르산염의 용법을 조절할 수 없기 때문에, 환자의 크레아티닌 청소율이 50 mL/min보다 감소하면 이 약의 투여를 중단해야 한다(9. 신장애 환자에 대한 투여 참고).
3) 약물 상호 작용으로 인한 이상반응의 위험 또는 바이러스 반응의 소실
이 약과 특정 약물의 병용 사용은 알려져 있거나 잠재적으로 의미있는 약물 상호작용을 일으킬 수 있으며 그 중 일부는 다음을 유발할 수 있다.(용법용량, 2. 다음 환자에는 사용하지 말 것, 및 5. 상호작용 참고)
• 이 약의 치료 효과 감소 및 내성 유발 가능성
• 이 약 성분의 과다 노출에 따른 임상적으로 유의한 이상반응 가능성
복용 권장 사항을 포함하여, 발생 가능하고 알려진 유의한 약물 상호작용을 예방하거나 관리하기 위한 정보들을 표 6에 나타내었다. 이 약의 치료 전과 치료 중 약물 상호 작용 가능성, 치료 중 병용 약물 검토 및 이상반응 모니터링을 고려해야 한다.
골밀도
HIV-1 감염 성인 환자를 대상으로 한 임상시험들에서 테노포비르디소프록실푸마르산염 투여는 약간의 골밀도 (bone mineral density, BMD) 감소 및 골 대사의 생화학적 지표 증가와 연관성을 보이며 대조군에 비해 골전환 (turnover)이 더 활발히 일어나는 것으로 보여 졌다. 혈청 부갑상선 호르몬 수치와 1,25 비타민 D 수치도 역시 테노포비르디소프록실푸마르산염 투여군에서 더 높았다.
테노포비르디소프록실푸마르산염과 관련된 BMD와 생화학 지표의 변화가 장기적 뼈 건강과 향후 골절 위험에 어떤 영향을 미치는지는 알려져 있지 않다. 병적 골절의 병력이 있거나 골다공증 또는 골 소실의 기타 위험 인자가 있는 HIV-1 감염 성인 환자에게는 BMD 평가를 고려해야 한다. 칼슘 및 비타민 D 보충제의 영향은 연구되지 않았지만, 이러한 보조제가 모든 환자들에게 유익할 수 있다. 골격계 이상이 의심되면, 적절한 진찰을 받도록 해야 한다.
무기질화 결함
골 통증이나 사지 통증을 동반하며 골절의 원인이 될 수도 있는, 근위 신세뇨관 병증을 동반한 골연화증 증례가 테노포비르디소프록실푸마르산염 사용 시 보고되었다(3. 이상반응 참고). 근위 신세뇨관 병증 증례들에서 관절통과 근육 통증 또는 근육쇠약 역시 보고되었다. 테노포비르디소프록실푸마르산염이 포함된 약물 투여 중에 신기능 장애 위험이 높은 환자에서 골 증상 또는 근육 증상이 지속되거나 점점 악화되는 경우 저인산혈증과 근위 신세뇨관 병증의 이차적인 골연화증을 고려해야 한다(4. 일반적 주의 참고).
이 약은 도라비린, 라미부딘, 테노포비르디소프록실푸마르산염을 함유하는 고정된 용량의 복합제이다. 이 약을 라미부딘을 함유하는 다른 약물 또는 테노포비르디소프록실푸마르산염이나 테노포비르 알라페나미드나 아데포비르디피복실을 함유하는 다른 약물과 병용투여해서는 안 된다. 용량 조절이 필요한 상황(예: 리파부틴)이 아니라면 이 약을 도라비린과 함께 투여해서는 안 된다(용법용량 및 5. 상호작용 참고).
복합 항레트로바이러스제 요법으로 치료를 받는 환자들로부터 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 복합 항레트로바이러스제 요법의 초기에 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(미코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium) 감염, 거대세포바이러스 감염, 사람 폐포자충폐렴(Pneumocystis jirovecii pneumonia [PCP]), 결핵 등)에 염증 반응을 나타낼 수 있으며 이는 더 정밀한 평가와 치료를 요할 수 있다.
면역 재구성이 일어나는 상황에서 자가면역 장애(그레이브스병, 다발근육염, 길랭-바레 증후군, 자가 면역성 간염 등) 역시 발생할 수 있는 것으로 보고되었다. 하지만 발현 시점이 다양하며 치료 시작 후 수 개월 후에 발병하기도 한다.
만성 B형 또는 C형 간염 환자에 대하여 항레트로바이러스제를 병용투여할 경우 심각한, 잠재적으로 치명적인 간 이상반응의 위험이 증가한다. B형 또는 C형 간염 환자에게 항바이러스제를 병용투여할 경우에 투여 약물들의 관련 정보를 참조해야 한다.
뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체는 in vitro와 in vivo 상에서 미토콘드리아 기능에 다양한 정도로 영향을 미칠 수 있다. 자궁 내 또는 출생 후에 뉴클레오시드 유사체에 노출되었던 HIV-음성인 유아에게서 미토콘드리아 기능 장애가 나타났다는 보고가 있었다. 보고된 주요 이상반응은 혈액 장애(빈혈, 중성구감소증) 및 대사 장애(고젖산혈증, 고지질 분해 효소혈증)이며 이들 반응은 종종 일과성이었다. 후기 발병 신경학적 장애(근육 긴장 항진증, 경련, 이상 행동)도 드물게 보고되었다. 이러한 신경학적 장애가 일시적인 것인지, 영구적인 것인지는 아직까지 알려진 바 없다. HIV-음성일지라도 자궁 내에서 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체에 노출된 소아는 임상적, 실험실적 추적 검사를 받아야 하며 관련 증상 또는 징후가 있을 경우 미토콘드리아 기능 이상 가능성 여부에 대해 철저히 검사 받도록 해야 한다.
비록 병인은 다인성(코티코스테로이드 사용, 알코올 소비, 중증 면역억제, 더 높은 체질량지수를 포함하여)으로 여겨지고 있으나, 골 괴사의 사례는 진행성 HIV-1 질환 환자 및/또는 CART(combination antiretroviral therapy, 항레트로바이러스제 병용 요법)에 장기간 노출된 환자에게서 주로 보고되었다. 관절통, 관절경직을 경험하거나 움직이기 어렵다면, 의료 상담을 받도록 권고하여야 한다.
이 약 또는 다른 항레트로바이러스제를 투여중인 환자에서 기회감염이나 HIV-1 감염에 의한 다른 합병증이 나타날 수 있으므로 HIV-1 감염 환자를 치료한 경험이 있는 의사의 세심한 관찰이 요구된다.
항레트로바이러스 임신 등록(Antiretroviral Pregnancy Registry, APR)
이 약에 노출된 임신한 환자의 모체-태아 결과를 모니터링하기 위해, 국제 항레트로바이러스 임신 등록(International Antiretroviral Pregnancy Registry, APR)이 구축되어 있다.
위험 요약
이 약의 중대한 선천성 결손 혹은 유산에 대한 위험은 알려져 있지 않다. APR에 선천성 결손 및 유산의 위험을 적절히 평가하기 위한 전향적 연구 데이터가 충분하지 않다. 도라비린은 임산부를 대상으로 평가된 적이 없으나, 라미부딘과 테노포비르디소프록실푸마르산염은 APR에 보고된 소수의 사례를 통해 임신 중 사용이 평가되었다.
APR의 유효한 데이터에서 라미부딘과 테노포비르디소프록실푸마르산염의 전반적 선천성 결손 발생률은 Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (메트로폴리탄 아틀란타 선천성 결함 모니터링 프로그램, MACDP)의 미국 참조집단에서 집계된 자연 선천성 결손 발생률 2.7%와 차이가 없었다 (데이터 참조). APR에 유산 발생률은 보고되지 않았다. 미국의 일반 집단에서 임상적으로 확인된 유산의 비율은 15-20%로 추정된다. 외부 비교군으로 MACDP을 사용하는 것은 APR의 방법론적 한계이다. MACDP 집단은 질병 특이적이지 않으며, 제한된 지역의 개인 및 영아를 평가하고, 20주 이전에 발생한 출생에 대한 영향을 포함하지 않는다.
동물의 생식독성 연구들에서, 기관 형성 시기에 임신한 토끼에게 라미부딘을 경구 투여했을 때 권장 임상 용량과 비슷한 전신 노출(AUC)에서 태자치사를 일으켰으나, 랫트에서는 권장 임상 용량의 35배의 혈중 농도 (Cmax)를 기관 형성 시기에 경구투여시켜도 발달에 미치는 영향이 없었다.
도라비린과 테노포비르디소프록실푸마르산염을 각각 권장 인체 용량(recommended human dose, RHD)의 8배(도라비린) 및 14배(테노포비르디소프록실푸마르산염) 이상 투여했을 때 발달에 미치는 영향은 없었다(데이터 참고).
데이터
인체데이터
• 도라비린: 임부를 대상으로 적절하고 잘 통제된 임상시험은 수행되지 않았다.
• 라미부딘: 라미부딘 포함 처방에 노출된 추적자료를 포함한 전향적 보고 증례 1만 2000건 이상(임신 초기에 5400건 이상, 임신 중기에 5500건 이상, 임신 후기에 1800건 이상)이 APR에 보고되었다. 라미부딘 포함 처방에 대해서 5,008건의 정상 출산 중 151건(3.0%, 95% CI:2.6% to 3.5%)(임신 초기 노출); 7,356건의 정상 출산 중 210건(2.9%, 95% CI: 2.5% to 3.3%)(임신 중/후기 노출)의 선천성 결손이 발생하였다. 미국 참조 집단의 임부들을 살펴보면 자연 선천성 결손 발생률이 2.7%였다. APR에서 관찰된 전반적 선천성 결손과 라미부딘 간에 상관관계는 없었다.
• 테노포비르디소프록실푸마르산염: 테노포비르디소프록실 포함 처방에 노출된 추적자료를 포함한 전향적 보고 증례 5,500건 이상(임신 초기 3900건 이상, 임신 중기 1000건 이상, 임신 후기 500건 이상)이 APR에 보고되었다. 테노포비르디소프록실푸마르산염 포함 요법에 대해서 3,535건의 정상 출산 중 82건(2.3%, 95% CI: 1.9% to 2.9%)(임신 초기 노출); 1,570건의 정상 출산 중 35건(2.2%, 95% CI: 1.6% to 3.1%)(임신 중/후기 노출)의 선천성 결손이 발생하였다. 미국 참조집단의 임부들을 살펴보면 자연 선천성 결손 발생률이 2.7%였다. APR에서 관찰된 전반적 선천성 결손과 테노포비르 간에 상관관계는 없었다.
동물 데이터
• 도라비린: 도라비린은 임신한 토끼의 임신 7~20일에 300 mg/kg/day까지 경구 투여되었고, 랫트에 임신 6~20일에 450 mg/kg/day까지 투여되었으며 랫트의 임신 6일~수유/산후 20일까지 투여되었다. 랫트와 토끼에게 권장 인체 용량(recommended human dose, RHD)의 약 9배(랫트) 또는 8배(토끼)까지 투여했을 때, 배·태자 발달 (랫트, 토끼) 또는 산전/후 발달(랫트) 측면에서 해로운 영향을 미치지 않는 것이 확인되었다. 배·태자 연구들에서 도라비린이 태반을 통해 태아로 이동하였고 태아 혈장 농도가 임신 20일째 모체 혈장 농도의 40% (토끼) 및 52% (랫트)까지인 것을 확인하였다.
• 라미부딘: 라미부딘을 임신한 랫트(90, 600, 4000 mg/kg/day) 및 토끼 (90, 300, 1000 mg/kg/day 및 15, 40, 90 mg /kg /day)에게 기관형성시기(임신 7~16일[랫트] 및 임신 8~20일[토끼])에 경구 투여하였다. 랫트 및 토끼에서 1일 권장 임상 용량의 약 35배의 혈중 농도(Cmax)를 투여했을 때 태아의 기형발생의 증거는 보여지지 않았다. 토끼에게 투여했을 때 사람에게 보여지는 노출량과 비슷한 수준에서 초기 태아 치사의 증거가 보여졌지만, 랫트에서는 사람 노출량의 35배에 해당하는 혈장 농도(Cmax)에서도 이러한 영향이 보여지지 않았다. 임신한 랫트를 대상으로 한 연구에서 라미부딘이 태반을 통해 태아로 이동하는 것이 확인되었다. 수태능/산전 및 산후 발달 연구에서 랫트에게 라미부딘을 경구로 180, 900, 4000mg/kg/day 투여하였다(교미전부터 산후 20일까지). 라미부딘의 모태 투여로 인해 수태능 및 생식능력을 포함한 새끼의 발달에 영향을 미치지 않았다.
• 테노포비르디소프록실푸마르산염: 체표면적 기준으로 사람 용량의 최고 14-19배에 해당하는 용량을 랫트와 토끼에게 투여한 생식독성 연구들에서 테노포비르디소프록실푸마르산염은 태자에게 아무 위해도 없었다.
2)수유부
위험 요약
제한적인 공개된 데이터에 의하면 라미부딘과 테노포비르는 사람 모유에 존재한다. 도라비린이 사람 모유에 존재하는지는 알려지지 않았으나, 도라비린은 랫트의 유즙에 존재한다(아래 데이터 참고).
이 약 또는 이 약의 각 성분이 모유 생산에 영향을 주는지, 모유 수유중인 영아에게 영향을 주는지는 알려져 있지 않다. HIV-1 감염 (HIV 음성 유아에서), 바이러스 저항성 발달 (HIV-1 양성 유아에서), 모유 수유 영아에서 중대한 이상반응을 일으킬 가능성이 있기 때문에 이 약을 투여받는 산모에게는 모유수유를 하지 않도록 지도해야 한다.
데이터
• 도라비린: 도라비린은 임신 6일부터 수유 14일까지 랫트에게 경구투여했을 때(450 mg/kg/day) 랫트 유즙으로 분비되었고, 수유 14일에 투여 후 2시간째에 유즙 내 약물 농도가 관찰된 모체 혈장 농도의 약 1.5배였다.
이 약의 18세 미만 소아 환자에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. (14. 약동학적 정보 참고)
이 약의 임상시험에는 충분한 수의 65세 이상 환자가 포함되지 않았고 고령자에서 젊은 성인 환자와 다른 반응이 나타난다는 증거는 없었다. 일반적으로 간장, 신장 또는 심장 기능 저하와 수반되는 질병 또는 다른 약물 치료의 빈도가 높다는 것을 고려하여 고령자에 이 약 투여시 주의해야 한다(14. 약동학적 정보 참고)
이 약은 고정 용량 복합제이고 이 약의 구성성분인 라미부딘과 테노포비르디소프록실푸마르산염의 용법용량을 조절할 수 없기 때문에, 크레아티닌 청소율이 50 mL/min보다 저하된 환자는 이 약을 복용해서는 안 된다(4. 일반적 주의 및 14. 약동학적 정보 참고).
경증(Child-Pugh Class A) 또는 중등증(Child-Pugh Class B) 간장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 중증(Child-Pugh Class C) 간장애 환자를 대상으로 이 약은 연구되지 않았다(14. 약동학적 정보 참고).
환자에서 이 약의 과량 투여에 대한 데이터는 없으며, 이 약의 과량투여 시 구체적으로 정해진 치료법은 없다. 과량투여가 발생하면 환자를 모니터링하고 필요한 대로 표준 보조치료를 실시해야 한다.
• 도라비린: 도라비린 과량투여 시 구체적으로 정해진 치료법은 없다.
• 라미부딘: 혈액투석(4시간), 연속 보행 복막투석, 자동 복막투석을 통한 라미부딘의 제거량이 매우 적었기 때문에, 라미부딘 과량투여 시 연속 혈액투석을 실시하는 것이 임상적으로 유익한 지 알 수 없다
• 테노포비르디소프록실푸마르산염: 치료 용량인 테노포비르디소프록실푸마르산염 300 mg을 초과한 용량의 임상 경험은 제한적이다. 한 연구에서 8명의 대상자에게 테노포비르디소프록실푸마르산염 600 mg을 28일 동안 경구투여하였고 심각한 약물이상반응은 보고되지 않았다. 과량투여의 효과는 알려져 있지 않다.
테노포비르디소프록실푸마르산염은 추출계수가 약 54%로 혈액투석을 통해 효과적으로 제거된다. 테노포비르디소프록실푸마르산염 300 mg 단회투여 후 4시간 동안 혈액투석을 실시했을 때 투여된 테노포비르 용량의 약 10%가 제거되었다.