칸디다감염이 있는 환자의 대부분은 병용 약물을 투여해야 하는 중증의 기저 질환(예, 혈액암 또는 다른 종양, 최근의 대수술, HIV)을 갖고 있었다.
비비교 아스페르질루스증시험에 참여한 환자들은 많은 경우에 여러 병용약물을 투여해야 하는 다른 중증의 질환(예, 골수이식, 말초기저세포 이식, 혈액암, 고형암 또는 조직 이식)을 갖고 있었다.
호흡곤란
정맥주입과 관련된 이상반응(발열, 오한, 홍조, 저혈압, 고혈압, 빈맥, 호흡곤란, 빠른호흡, 발진 또는 투여 중이나 투여 후 1시간 이내에 발생하는 아나필락시스 반응과 같은 전신 반응으로 정의된다)를 보인 환자의 비율은 암포테리신B(리포좀화)를 투여한 군(51.6%)에 비하여 이 약 투여군(35.1%)에서 현저히 낮았다.
패혈성쇼크
주입과 관련된 이상반응(발열, 오한, 홍조, 저혈압, 고혈압, 빈맥, 호흡곤란, 빠른호흡, 발진 또는 투여 중이나 투여 후 1시간 이내에 발생하는 아나필락시스 반응과 같은 전신 반응으로 정의된다)을 경험한 환자 비율은 이 약 투여군(20.2%)이 암포테리신B투여군(48.8%)에 비해 현저히 낮았다.
패혈성쇼크
또한, 이 환자들에서 드물게 폐부종, ARDS(급성호흡곤란증후군), 방사선검사상 침윤이 보고되었다.
주입관련 이상반응(발열, 오한, 홍조, 저혈압, 고혈압, 빈맥, 호흡곤란, 빠른호흡, 발진 또는 투여 중이나 투여 후 1시간 이내에 발생하는 아나필락시스 반응과 같은 전신 반응으로 정의된다.)을 경험한 환자의 비율은 이 약 투여군에서 21.6%, 암포테리신B(리포좀화) 투여군에서 34.6%였다.
호흡곤란
흔한 부작용
이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
기타 부작용
이 약에 대한 과민반응이 보고되었다(‘경고’ 참조)
임상시험은 광범위하고 다양한 조건 하에서 실시되므로 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용 환경 하에서 관찰된 비율을 반영할 수 없다.
임상시험에서의 이상반응 정보는 약물과 연관된 것으로 나타난 이상반응을 확인하고 발생률을 예측하는 근거를 제공한다.
1,865명의 성인에게 이 약을 단회 또는 반복 투여하여 안전성을 평가하였다.
564명의 발열이 있는 호중구감소증 환자 (경험적 치료 시험); 4명의 만성 산재성 칸디다증 환자를 포함하여 382명의 칸디다혈증 및 복부내농양, 복막염 혹은 흉막내 감염환자; 297명의 식도 및 구강인두 칸디다증 환자와 228명의 침입성 아스페르질루스증 환자가 임상시험에 참여하였다.
394명의 환자는 제1상 연구에 참여하였다.
경험적 치료 시험에 참여한 환자는 조혈모세포 이식 또는 화학요법제를 투여 받은 환자였다.
1) 경험적 치료: 무작위, 이중 맹검 경험적 치료 시험에서, 환자들은 이 약 50 mg/day(70 mg 초회량 투여후) 또는 암포테리신B(리포좀화)(3.0 mg/kg/day)를 투여받았다.
이 연구에서 임상적 혹은 임상검사상 간 이상반응은 인과관계에 상관없이, 이 약 및 암포테리신B(리포좀화) 투여군에서 각각 39% 및 45%의 환자에서 보고되었다.
또한 중대한 이상 반응으로서 이 약과 관련이 있을 가능성이 있는 과빌리루빈혈증이 보고되었다.
두 투약군중 하나에서 7.5% 이상의 빈도로 보고된 이상 반응은 다음과 같다.
표 2.
지속적 발열 및 호중구감소증 환자* 중 7.5% 이상의 빈도로 보고된 이상반응
이상반응
이 약†
N=564 (%)
암포테리신B(리포좀화)‡
N=547 (%)
모든 기관에서의 총 이상반응
95.2
97.3
심장계
16.3
18.6
빈맥
7.4
9.3
위장관계
50.4
55.2
복통
8.5
10.8
설사
20.2
15.9
구역
11.3
19.9
구토
9.2
17.4
전신 및 투여부위
57.1
63.3
오한
22.5
30.9
점막염증
6.0
7.5
말초부종
10.6
12.4
발열
27.1
29.1
감염
44.9
42.0
폐렴
11.3
9.9
임상검사치
57.6
63.1
ALT 증가
18.1
20.1
AST 증가
14.2
17.4
결합빌리루빈 증가
5.1
9.1
혈액알부민 감소
7.4
7.5
혈액ALP 증가
14.5
22.9
혈액빌리루빈 증가
10.3
13.7
혈액크레아티닌 증가
3.4
11.3
혈당 증가
6.4
8.8
혈액마그네슘 감소
7.1
9.0
혈액칼륨 감소
15.2
22.5
혈액요소 증가
3.9
7.9
대사 및 영양계
21.3
24.1
저칼륨혈증
6.4
8.2
신경계
25.4
27.4
두통
10.5
12.1
호흡기계, 흉부 및 종격동
46.5
48.8
기침
10.6
10.2
9.2
9.7
수포음
6.9
7.7
피부 및 피하조직
42.2
37.3
발진
16.0
13.5
혈관계
19.5
23.0
저혈압
6.4
9.5
모든 투약군은 한가지 이상의 이상반응을 경험하였다.
＊인과관계와 관계없음
† 환자에게 첫날 이 약 70 mg을 투여 후 유지용량으로 50 mg을 1일 1회 투여; 73명에서 1일 용량을 70 mg으로 증량하였다.
‡ 3.0 mg/kg/day; 74명에서 1일 용량을 5.0 mg/kg으로 증량하였다.
이 약과 암포테리신B(리포좀화)가 신기능에 미치는 영향을 평가하기 위해 기저치보다
혈청크레아티닌 수치가 2배 상승하거나 기저치가 정상범위 상한치(ULN)를 상회하는 경우에는 혈청크레아티닌 수치가 1 mg/dL 이상 상승하는 것을 신독성으로 정의하였다.
기저 크레아티닌청소율이 30 mL/min을 초과하는 환자에서 신독성 발생빈도는 암포테리신B(리포좀화)를 투여한 군(11.5%)에 비하여 이 약 투여군(2.6%)에서 현저히 낮았다.
인과관계와 상관없이 임상적 신장 사고는 이 약(75/564, 13.3%)과 암포테리신B(리포좀화)(85/547, 15.5%)에서 유사하였다.
2) 칸디다혈증 및 기타 칸디다
감염증: 무작위, 이중 맹검, 침입성 칸디다증 연구에서 이 약 50 mg/day(70 mg 초회량 투여후) 또는 암포테리신B 0.6내지 1.0 mg/kg/day를 투여한 환자들 중 10% 이상의 빈도로 보고된 이상 반응은 다음과 같다.
표 3.
칸디다혈증 또는 기타 칸디다감염증 환자* 중 10% 이상의 빈도로 보고된 이상반응†
이상반응
이 약 50 mg‡
N=114 (%)
암포테리신B
N =125(%)
모든 기관에서의 총 이상반응
95.6
99.2
혈액 림프계
14.9
12.8
빈혈
10.5
8.8
심장계
26.3
33.6
빈맥
7.9
12.0
위장관계
49.1
52.8
설사
14.0
10.4
구역
8.8
16.8
구토
16.7
16.0
전신 및 투여부위
46.5
63.2
오한
8.8
29.6
말초부종
10.5
12.0
발열
13.2
32.8
감염
48.2
53.6
폐렴
4.4
10.4
10.5
8.8
임상검사치
66.7
81.6
ALT 증가
15.8
15.2
AST 증가
15.8
14.4
결합 빌리루빈 증가
7.9
13.6
혈액ALP 증가
21.1
32.0
혈액빌리루빈 증가
13.2
16.8
혈액크레아티닌 증가
11.4
28.0
혈액칼륨 감소
22.8
32.0
혈액요소 증가
8.8
23.2
헤마토크리트 감소
13.2
18.4
헤모글로빈 감소
18.4
23.2
적혈구뇨양성
9.6
10.4
호흡기계, 흉부 및 종격동
39.5
53.6
흉막유출
8.8
14.4
호흡부전
10.5
12.0
빠른호흡
0.9
11.2
피부 및 피하조직
25.4
28.0
발진
3.5
10.4
혈관계
24.6
37.6
저혈압
9.6
16.0
모든 투약군은 한가지 이상의 이상반응을 경험하였다.
＊ 복부내농양, 복막염 및 흉막내감염
† 인과관계와 관계없음
‡ 환자에게 첫날 이 약 70 mg을 투여 후 유지용량으로 50 mg을 1일 1회 투여
이 약과 암포테리신B의 신기능에 미치는 영향을 평가하기 위해 기저치보다
혈청크레아티닌 수치가 2배 상승하거나 기저치가 정상범위상한치(ULN)보다
상회하는 경우에는 혈청크레아티닌 수치가 1 mg/dL 이상 상승하는 것을 신독성으로 정의하였다.
기저 크레아티닌 청소율이 30 mL/min을 초과하는 환자군에서 신독성의 발생 빈도는 암포테리신B군에 비하여 이 약 투여군에서 유의하게 낮았다.
다른 무작위, 이중 맹검, 침입성 칸디다증 연구에서 환자들은 이 약 (초회량으로 70 mg 투여 후) 50 mg/day 또는 이 약 150 mg/day을 투여 받았다.
이상반응을 경험한 환자들의 비율은 두 치료군에서 비슷했다; 하지만 이 연구는 드물거나 예상치 못한 이상반응을 감지할 만큼 대규모 연구가 아니었다.
각 치료군에서 5% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표 4와 같다.
표 4.
칸디다혈증 또는 기타 칸디다감염증 환자* 중 적어도 한 치료군에서 5% 이상의 빈도로 보고된 이상반응†
이상반응
이 약 50 mg‡
N=104 (%)
이 약 150 mg
N =100 (%)
모든 기관에서의 총 이상반응
83
83
감염
44
43
13
14
폐렴
5
7
패혈증
5
7
전신 및 투여부위
33
27
발열
6
6
위장관계
30
33
구토
11
6
설사
6
7
구역
5
7
임상검사치
28
35
ALP 증가
12
9
AST 증가
6
9
혈액칼륨 감소
6
8
ALT 증가
4
7
호흡기계, 흉부 및 종격동
23
26
호흡부전
6
2
혈관계
19
18
저혈압
7
3
고혈압
5
6
피부 및 피하조직
15
15
욕창
3
5
모든 투약군은 한가지 이상의 이상반응을 경험하였다.
＊ 복부내농양, 복막염 및 흉막내감염
† 인과관계와 관계없음
‡ 환자에게 첫날 이 약 70 mg을 투여 후 유지용량으로 50 mg을 1일 1회 투여
3) 식도 및 구강인두 칸디다증: 식도 및 구강인두 칸디다증 환자 중 10% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 다음과 같다.
표 5.
식도 및 구강인두 칸디다증 환자 중 10% 이상의 빈도로 보고된 이상반응＊
이상반응
이 약
50 mg†
N=83 (%)
플루코나졸 IV
200 mg†
N=94 (%)
모든 기관에서의 총 이상반응
90.4
92.6
위장관계
57.8
50.0
설사
26.5
18.1
구역
14.5
14.9
전신 및 투여부위
31.3
36.2
발열
20.5
21.3
임상검사치
53.0
60.6
ALT 증가
12.0
17.0
AST 증가
13.3
19.1
혈액 ALP 증가
13.3
17.0
헤마토크리트 감소
18.1
16.0
헤모글로빈 감소
20.5
16.0
백혈구 감소
12.0
19.1
신경계
18.1
17.0
두통
14.5
8.5
혈관계
19.3
14.9
정맥염
18.1
10.6
모든 투약군은 한가지 이상의 이상반응을 경험하였다.
＊인과관계와 관계없음
† 제3상 대조임상시험
4) 침입성 아스페르질루스증: 공개, 아스페르질루스증 비비교 단독 임상시험에서 69명의 성인 환자가 이 약을 투여 받았으며 (첫날 초회량을70 mg 투여후 1일 50 mg 투여), 이 약을 투여한 환자들 중 12.5% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 다음과 같다: 혈액ALP 증가(21.7%), 저혈압(20.3%), 호흡부전(20.3%), 발열(17.4%), 설사(14.5%), 구역 (14.5%), 두통(14.5%), 발진(13.0%), 아스페르질루스증(13.0%), ALT 증가(13.0%), AST 증가(13.0%), blood 빌리루빈 증가(13.0%), blood 칼륨 감소(13.0%)
5) 소아에서의 임상시험
총 171명의 소아 환자에서 이 약을 단회 또는 반복투여시의 전반적인 안전성이 평가되었다: 3개월 이상의 소아153명 중 발열성 호중구감소증 환자 104명, 침입성 칸디다증 및/또는 복부내 농양, 복막염 및 흉막내 감염 환자 38명, 식도 칸디다증 환자 1명과 침입성 아스페르질루스증 환자 10명이었다.
소아 환자에서의 이 약의 전반적인 임상적 안전성 프로파일은 성인에서와 유사하였다.
임상시험에서 7.5% 이상 보고된 이상반응은 다음과 같다.
이 약을 투여한 환자 1명(0.6%)과 암포테리신B(리포좀화)를 투여한 환자 3명(11.5%)에서 약물과 관련된 중대한 이상반응이 나타났다.
이 약 투여군에서 2명(1.2%), 암포테리신B(리포좀화) 투여군에서 3명(11.5%)이 약물관련 이상반응으로 시험을 중단하였다.
표 6.
0~17세의 소아 환자에서 7.5% 이상의 빈도로 보고된 이상반응＊
이상반응
비비교임상시험
경험적 치료의
대조군비교임상시험
이 약
모든 용량
N=115(%)
이 약
50 mg/m2†
N=56(%)
암포테리신B(리포좀화)
3 mg/kg
N=26(%)
모든 기관에서의 총 이상반응
94.8
96.4
88.5
혈액 림프계
10.4
1.8
15.4
빈혈
1.7
0.0
7.7
심장계
17.4
12.5
19.2
빈맥
3.5
10.7
19.2
위장관계
41.7
41.1
34.6
복통
7.0
3.6
11.5
설사
17.4
7.1
15.4
구역
3.5
3.6
7.7
구토
7.8
10.7
11.5
전신 및 투여부위
47.0
58.9
42.3
오한
10.4
12.5
7.7
부종
2.6
3.6
7.7
점막염증
10.4
3.6
3.8
발열
28.7
30.4
23.1
면역계
7.0
7.1
11.5
이식편대숙주반응(Graft Versus Host Disease)
0.9
3.6
7.7
감염
40.0
30.4
34.6
중심정맥관 감염(Central line infection)
0.9
8.9
0.0
임상검사치
54.8
41.1
50.0
ALT 증가
13.9
5.4
11.5
AST 증가
16.5
1.8
11.5
혈액칼륨 감소
18.3
8.9
26.9
혈액칼륨 증가
2.6
0.0
7.7
총단백 감소
0.0
0.0
7.7
대사 및 영양계
21.7
10.7
23.1
저칼륨혈증
7.8
5.4
3.8
근골격계 및 결합조직
11.3
14.3
11.5
요통(Back pain)
3.5
0.0
7.7
신경계
13.0
16.1
7.7
두통
5.2
8.9
3.8
호흡기, 흉부 및 종격동
42.6
32.1
26.9
기침
6.1
8.9
7.7
7.8
0.0
3.8
피부 및 피하조직
33.0
41.1
38.5
홍반
3.5
8.9
0.0
가려움
7.0
5.4
7.7
발진
6.1
23.2
7.7
혈관계
24.3
21.4
19.2
고혈압
9.6
8.9
3.8
저혈압
12.2
8.9
7.7
모든 투약군은 한가지 이상의 이상반응을 경험하였다.
＊인과관계와 관계없음
† 첫날 70 mg/m2투여 후 유지용량으로 50 mg/m2투여
6) 시판후 조사에서 보고된 이상반응
다음은 시판후 조사를 통해 추가로 보고된 이상반응이다.
(1) 위장관계 : 췌장염
(2) 간담도계 : 간괴사
(3) 피부 및 피하조직 : 다형홍반, 독성표피괴사용해, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 피부탈락
(4) 신장 및 비뇨기계 : 임상적으로 유의한 신기능장애
(5) 전신 및 투여부위 : 종창 및 말초 부종
(6) 임상검사치 이상 : 감마-글루타밀전이효소치 증가
7) 국내 시판후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 668명을 대상으로 실시한 시판후조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 47.6%(318례/668례)로 보고되었고, 이 중 약과의 인과관계가 있는 것으로 보고된 것은 6.1%(41례/668례)이었고 이를 신체기관별로 분류하면 다음과 같다.