뉴글리클라메트정500/80mg(수출용)

1)유산산증

유산산증으로 인한 사망사례가 보고된 바 있다.

유산산증은 매우 드물기는 하나 심각하며, 이 약의 치료 중 메트포르민의 축적에 의해서 나타나는 대사성 합병증이다. 발생한 경우에 있어서는 50%가 치명적이다. 유산산증은 급성신기능악화, 심폐질환 및 패혈증 상태에서 빈번하게 발생한다. 유의한 조직의 저환류증과 저산소증이 있을 때, 유산산증은 당뇨병을 포함하는 병리생리학적 상태와 결부되어 나타날 수 있다. 유산산증은 혈중 유산농도 증가(5mmol/L 이상), 혈중 pH 저하, 음이온간의 차이가 늘어나는 전해질 불균형과 유산/피루브산의 비가 증가하는 것을 특징으로 한다. 이 약이 유산산증의 원인이라고 여겨지는 경우, 혈중 농도는 일반적으로 5㎍/mL 이상인 것으로 나타난다.

이 약을 투여 받은 환자에 있어 유산산증의 발현에 대한 보고는 매우 적다(약 0.03건/년간 1,000명 환자, 약 0.015 치명적 건/년간 1,000명 환자). 보고된 경우는 선천적 신장질환과 신장 순환이 저조한 경우, 때때로 복합적인 약물적/수술적인 문제가 병합된 경우와 약물의 복합 투여 등을 포함하는 신기능이 유의하게 저하된 당뇨병 환자에서 일차적으로 발생된 것이었다. 유산산증의 위험은 신기능 저하의 정도와 환자 나이에 따라 증가된다.

덧붙여 이 약은 저산소증이나 탈수와 관계된 제증상의 존재시에는 즉시 중지해야 한다. 손상된 간기능은 유산 배설능력을 유의적으로 제한시킬 수 있으므로 일반적으로 간질환의 임상적 혹은 실험실적 증가가 있는 환자의 경우 이 약을 피해야 한다. 알코올은 이 약이 유산대사에 영향을 미치게 할 가능성이 있으므로, 이 약을 투여받는 동안 급성 혹은 만성적인 알코올의 과량섭취는 조심해야 한다.

유산산증의 시작은 때때로 구별이 어렵고 권태, 근육통, 호흡곤란, 무력증, 통증, 의식 장애의 증가와 비특이적 복부 통증과 같은 비특이적 증상들을 수반한다. 체온저하, 저혈압과 특징적인 산증을 수반하는 기립성 서부정맥이 나타날 수도 있다. 환자와 의사는 이러한 증상의 가능한 중요성에 대해 알고 있어야 하며, 환자는 만약 증상이 나타나는 경우, 의사에게 즉시 알리도록 교육받아야 한다. 혈장 전해질, 케톤체, 혈당, 혈중 pH(<7.35), 유산농도와 이 약의 혈중 농도도 유용할 수 있다. 일단 환자가 이 약 어떤 용량에 안정화되면, 치료의 초기에 일반적인 위장관 증상은 약물과 연관된 것 같지 않다. 후기에 나타나는 위장관 증상은 유산산증이나 다른 심각한 질병 때문일 수 있다.

이 약을 투여받은 환자의 공복시 정맥 혈장 유산농도가 정상치의 상한 이상이며, 5mmol/L 이하인 경우, 유산산증이 임박했다는 것을 나타내지 않으며, 잘 조절되지 않는 당뇨병이나 비만, 지나친 육체 활동 혹은 검체를 다루는데 있어 기술적인 문제와 같은 다른 기전으로 설명이 가능할 수 있다. 유산산증은 케토산증(케톤뇨증과 케톤혈증)의 증상이 없는 대사성 산증이 나타나는 당뇨환자에서 의심해야 한다.

유산산증은 입원치료를 해야만 하는 의학적 위급상황이다. 이 약을 투여한 환자에서 유산산증이 일어난 경우, 약물을 즉시 투여 중지하고 즉각 일반적인 보조 요법을 실시해야 한다. 이 약은 투석이 가능하기 때문에 (좋은 혈액동태학적 조건에서 170mL/min이상의 청소율), 즉각적인 혈액 투석은 산증을 정상화하고 축적된 메트포르민을 제거하기 위해 추천된다. 이러한 처치는 때때로 즉각적인 증상 호전과 회복을 가져온다.

2)심혈관계 사망률의 증가 위험

경구용 항당뇨병약의 투여는 식이 단독요법이나 식이와 인슐린의 병용치료와 비교하여 심혈관계 사망률의 증가와 관련이 있다고 보고된 바 있다. 이러한 경고는 인슐린 비의존성 당뇨병 환자에서 혈당저하 약물이 혈관계 합병증을 예방하거나 늦추는 효과를 평가하기 위해 University Group Diabetes Program(UGDP)에 의해 수행된 연구에 기초한다.

5~8년 동안 식이요법과 규정된 양의 톨부타마이드(1.5g/day) 혹은 식이 요법과 규정된 용량의 펜폴민(100mg/day)을 투여받은 환자는 심혈관계 사망률의 비율이 식이요법만을 실시한 환자의 약 2.5배라고 UGDP에 보고하였으며, 이 두 투여군의 투여중지라는 결과를 가져왔다. 이러한 결과 해석에 대한 반대의견이 있음에도 불구하고, UGDP 연구의 발견은 이러한 경고에 대한 합당한 기초를 제공한다. 환자에게 이 약과 다른 형태의 치료의 잠재적 위험과 이익에 대해 주지시켜야 한다.

이 연구에서는 설포닐우레아계 중 하나의 약물(톨부타마이드)과 비구아나이드계 중 하나(펜폴민)만이 포함되어 있지만, 각계의 약물 중 작용기전과 화학적 구조의 유사성이라는 측면에서, 이러한 경고를 다른 관련된 항당뇨병 약물에도 적용할 수 있다는 점을 고려하여야 한다.

그러나, 글리클라지드제제 장기간 임상시험에서 신부전 환자의 경우 감량된 용량으로 글리클라지드를 투여하여 만족할 만한 결과를 나타내었다.

다음의 경우 용량 조절이 필요하다.

이러한 증상들은 포도당 경구투여와 약물 투여량 조절 및/또는 식이조절로 치료되어야 한다.

당뇨병 치료제로 안정화된 환자가 발열, 외상, 감염 또는 수술과 같은 스트레스에 노출될 경우 혈당 조절이 되지 않을 수 있으며, 이러한 경우 글리클라지드의 용량을 점진적으로 증량시킬 필요가 있으며, 증량으로도 불충분한 효과를 나타내는 경우, 이 약의 투여를 중지하고 인슐린을 투여한다. 기타 설포닐우레아계 약물과 같이, 환자의 식이섭취가 감소하였거나 이 약의 필요량보다 과량을 투여한 경우 저혈당증이 나타날 수 있다.

다음에 언급한 유산산증 및 저혈당을 일으킬 수 있는 환자 또는 상태

특정 개인(비타민 B12나 칼슘 섭취 혹은 흡수가 부적절한 사람들)은 정상 이하로 비타민 B12값이 감소할 소인이 있다. 이러한 환자는 2~3년 간격으로 일반적 혈청 비타민 B12 측정을 하는 것이 유용할 수 있다.

경고와 일반적 주의항에서 언급하였듯이, 유산산증의 위험, 그것의 증상과 발현될 수 있는 소인에 대해 환자에게 설명하여야 한다. 만약 설명이 안되는 과호흡증, 근통증, 피로, 비정상적인 의식혼미, 혹은 다른 불특정적인 증상이 나타나면, 즉시 이 약을 중지하고 의료진에게 알리도록 하여야 한다.

치료의 초기에 흔히 나타나는 위장관계증상은 일단 환자가 이 약의 어떤 용량에서 안정화가 되었다면, 약물의 처치와 관련이 없다. 후기에 나타나는 위장관계 증상은 유산산증이나 다른 심각한 질환 때문일 수 있다.

환자에게 이 약을 투여하는 동안 급성이든, 만성이든 과다한 알코올 섭취에 조언해야 한다. 이 약과 경구용 설포닐우레아와 병용시 저혈당을 일으킬 수 있지만, 이 약 단독으로는 보통 급성 저혈당을 일으키지 않는다. 병용요법의 초기에 저혈당의 위험, 증상과 치료, 그리고 발현될 수 있는 조건에 대해 환자에게 설명하여야 한다.

메트포르민은 수유중인 랫트에 대한 연구로 이 약이 유즙으로 분비되어 혈장과 비교할 만한 농도에 이른다는 것을 보여준다. 비슷한 연구가 수유부에 대해 행해지지 않았지만, 이러한 환자에게는 조심하여야 하며, 수유부에 대한 약물의 중요성을 고려하여, 수유를 중지할 것인지 약물을 중지할 것인지 결정해야 한다.

소아에 대한 안전성과 효과는 확립되지 않았다. 어린이의 성숙시기에 나타나는 당뇨병(MODY)에 대해 행해진 연구는 없다.

이 약 중 메트포르민은 대부분 신장으로 배설된다고 알려져 있으며, 부적절한 신기능을 가진 환자에서는 약물의 부작용의 위험이 더 크기 때문에, 적절한 신기능을 가진 환자에게만 사용하도록 한다. 고령화는 신기능 감소와 관련이 있기 때문에, 나이가 증가함에 따라 이 약을 신중히 투여해야 한다. 환자의 신기능에 근거하여 적절한 혈당 조절 효과를 얻는 최소용량을 설정해야 하고, 조심스럽고 정기적인 신기능 모니터링에 기초하여야 한다. 일반적으로 고령자에게는 이 약의 최대 용량으로 투여하지 않는다.

모든 당뇨 요법의 반응은 정상적인 범위로 수치를 강화시킬 목적으로 공복 시 혈당과 당화 헤모글로빈 수치를 정기적으로 측정하여 모니터링해야 한다. 용량결정 초기에는 공복 시 혈당을 치료반응을 결정하는데 사용할 수 있다. 따라서 혈당과 당화 헤모글로빈 모두 모니터링 되어야 한다. 당화 헤모글로빈치는 장기간 조절을 평가하는데 특히 유용하다. 초기와 정기적인 혈액학적 수치(예를 들어 헤모글로빈/헤마토크리트, 적혈구지수)와 신기능(혈장 크레아티닌)의 모니터링은 최소 1년을 기준으로 행해져야 한다. 이 약으로 치료 중 거대적아구성 빈혈이 드물게 관찰되며, 이것의 의심이 있다면, 비타민 B12 결핍 가능성은 제외되어야 한다.

이 약은 글리클라지드를 함유하고 있으므로 과량 투여시 저혈당이 발생할 수 있다. 치료는 위세척과 약물의 효과가 나타나지 않을 때까지 환자의 혈당을 관찰하면서 적절한 방법으로 저혈당증을 치료하는 것이다.

이 약은 메트포르민을 함유하고 있으므로 유산산증이 발생할 수 있다. 그러나 메트포르민염산염을 85g까지 복용하여도, 저혈당을 유발하지 않는다. 메트포르민은 좋은 혈액 동태학적 조건하에서 170mL/분에 이르는 청소율로 투석된다. 따라서 이 약의 과량 투여가 의심되는 환자에서 축적된 약물을 제거하기 위해 혈액 투석은 유용할 수 있다.

운전중이나 기계 사용시에는 주의하도록 알려야 한다.

메트포르민 단독으로 장기간 발암시험이 랫트(104주 지속)와 마우스(91주 지속)에 대해 각각 900mg/kg/day와 1500mg/kg/day의 용량으로 실시되었다. 이러한 용량은 체표면적에 기초한 사람의 일일 최대허용량의 약 4배이다. 암수 마우스 모두에서 이 약과 관련된 발암성의 증거는 없었다. 유사하게 수컷 랫트에서 이 약에 의한 종양 유발가능성은 없었다. 그러나 900mg/kg/day로 투여한 암컷 랫트에서 양성 간질성 자궁 용종이 증가하는 것이 관찰되었다. 복귀돌연변이시험(S. Typhimurium), 유전자 돌연변이시험(마우스 임파구 세포), 염색체 이상 시험(사람 임파구) 혹은 생체 내 소핵 시험(마우스 골수세포)에서 이 약의 변이원성 가능성에 대한 증거는 없다. 암수 랫트의 수태능은 600mg/kg/day의 고용량, 또는 체표면적을 기준으로 최대 허용량의 약 2배를 투여했을 때 이 약에 의해 영향을 받지 않았다.

메트포르민제제는 일차적 혹은 이차적으로 재생성되는 약물이나 탐닉으로 남용을 야기시키는 약물동태학적 성질을 나타내지 않는다.

글리클라지드

다음 약제와 병용에 의하여, 혈당강하 작용이 증강 또는 감약하는 경우가 있기 때문에 이것들과 병용하는 경우에는, 혈당치, 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 투여할 것.

인슐린 제제, 비쿠아니드계 약제, 알파-글루코시다제 저해제(아카르보스), 피라졸론계 소염제(페닐부타존 등), 프로베네시드, 쿠마린계 약제, 살리실산제(아스피린 등), β-차단제(프로프라노롤), MAO 저해제, 설파제, 디히드로에르고타민 제제, 클로람페니콜, 테트라사이클린계 항생물질, 클로피브레이트

에피네프린, 부신피질호르몬, 갑상선호르몬, 난포호르몬, 이뇨제, 피라진아미드, 이소니아지드, 니코틴산, 페노치아진계 약제

메트포르민

인슐린제제, 설포닐아미드계 및 설포닐우레아계 약제, 알파-글리코시다제 저해제(알칼로포스), 단백동화스테로이드, 구아네티딘, 살리실산제(아스피린 등), β-차단제(프로프라놀롤 등), 모노아민산화 효소저해제

에피네프린, 부신피질호르몬, 갑상선호르몬, 난포호르몬, 이뇨제, 피라진아미드, 이소니아지드, 니코틴산, 페노치아진계 약제

따라서 메트포르민과 이러한 약물을 병용 투여 할 경우 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로, 이 점에 대하여 특히 신장애 환자의 경우 주의가 필요하다. OCT 억제제/유도제는 메트포르민의 약효를 변화시킬 수 있으므로 필요한 경우 메트포르민의 용량 조절을 고려할 수있다.

또한, 선택적 COX-II(Cyclo-oxygenase) 억제제를 포함한 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 안지오텐신전환효소 억제제(ACE inhibitors), 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonists), 이뇨 제(특히 루프 이뇨제) 등은 신기능에 불리한 영향을 줄 수 있어 유산 산증의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 메트포르민과 병용 투여 할 경우 신기능을 면밀하게 관찰해야 한다.