칼퀀스캡슐100밀리그램(아칼라브루티닙)

이 약을 단독 또는 병용요법으로 투여받은 혈액암 환자에서 혈소판 감소증 유무와 관계없이, 중추신경계 및 위장관계 출혈을 포함하는 중대한 출혈 사건이 발생하였다.

출혈 사건의 기전은 잘 확립되어 있지 않다.

항혈전제를 투여한 환자들은 출혈 위험이 증가할 수 있다. 항혈전제 사용에 주의하며, 항혈전제를 반드시 병용해야 하는 경우에는 출혈 징후에 대한 추가 모니터링을 고려한다. 와파린이나 다른 비타민 K 저해제는 이 약과 병용하지 않는다.

수술 전후 3일 이상 이 약을 중단하는 것의 유익성/위해성을 고려한다.

이 약을 단독 또는 병용요법으로 투여받은 혈액암 환자에서 치명적 사건을 포함하는 중대한 감염이 발생하였다. 이는 3등급 이상의 중성구감소증이 없는 환자에서 현저하게 발생하였고(중성구감소성 감염은 전체 환자의 1.9%에서 보고됨), B형 간염 바이러스, 헤르페스 조스터 바이러스의 재활성화, 아스페르길루스증, 진행 다초점 백색질 뇌증(progressive multifocal leukoenephalopathy; PML) 등을 포함한다.

기회 감염의 위험이 높은 환자에 대한 예방을 고려하도록 하며, 감염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 적절한 의학적 치료를 한다.

이 약으로 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 상태를 평가하여야 한다. HBV 감염 검사에서 양성인 환자는 B형 간염 치료 전문가와 상담이 권장된다. 환자가 B형 간염 혈청 검사에서 양성인 경우, 치료를 시작하기 전에 간 질환 전문가와 상담해야 하고, B형 간염 재활성화를 막기 위해 환자는 지역 의료기준에 따라 모니터링 및 관리되어야 한다.

신경학적, 인지적 또는 행동학적 증상이나 징후가 새롭게 나타나거나 악화되는 환자에 대해서는 PML의 가능성을 고려한다. PML이 의심되는 경우에는 이 약의 투여를 일시 중단하고 적절한 진단평가를 실시한다.

이 약을 단독 또는 병용요법으로 투여받은 혈액암 환자에서 3등급 이상의 혈구 감소증(호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증 등 포함)이 발생하였으므로, 전체 혈구 수를 정기적으로 모니터링하고 필요시 용법용량에 따라 용량 감량, 일시 중단 또는 투여 중단한다.

이 약을 단독 또는 병용요법으로 투여받은 혈액암 환자에서 피부암 및 비피부암을 포함하는 2차 원발성 암이 발생하였다. 피부암이 가장 흔하게 보고되었다. 환자의 피부암 형태에 대해 모니터링하고 필요시 햇빛에 노출되지 않도록한다.

아칼라브루티닙을 단독 또는 병용요법으로 투여받은 혈액암 환자에서 심방세동/조동 및 중대한 심장 부정맥이 보고되었다. 심방 세동 및 심방 조동의 증상(두근거림, 어지러움, 실신, 흉통, 호흡곤란 등)을 모니터링하고 심전도를 적절히 확보하고, 적절히 관리한다.

이 약 복용 중 심방세동이 발생한 환자에 대해서는 혈전색전증의 위험인자를 면밀히 조사하도록 하며, 고위험 환자에 대해서는 잘 조절된 항응고제 사용과 이 약을 대체할 수 있는 치료법을 고려한다.

이 약은 임신 중 사용해서는 안되며, 가임 여성에게는 이 약을 투여하는 동안 피임하도록 교육한다.

임부에서 이 약의 사용경험은 충분하지 않다.

동물실험 결과를 바탕으로 유추할 때, 임신 중 이 약을 복용하는 것은 태아에게 위해를 가할 수 있다. 랫드에서 난산이, 토끼에서 태아 성장 감소가 관찰되었다.

이 약이 사람에서 유즙으로 이행되는지 여부는 확인되지 않았고, 이 약이 수유를 받는 영아 또는 유즙 생산에 미치는 영향에 관련된 자료는 없다.

랫드를 이용한 동물실험에서 이 약 및 활성 대사체가 랫드의 유즙에서 확인되었다.

젖먹이 아기에 대한 위해성을 배제할 수 없으므로, 수유부는 이 약 투여 중 및 마지막 투여 후 2일간 수유를 중지한다.

이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 랫드를 이용한 비임상시험에서 수태능에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.

18세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

연령에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

이 약을 단독 투여받은 혈액암 환자(1,040명) 중 41%는 65세 이상 75세 미만이었고, 22%는 75세 이상이었다. 이 약을 오비누투주맙과 병용요법으로 투여받은 CLL 환자(223명) 중 47%는 65세 이상 75세 미만이었고, 26%는 75세 이상이었다.

65세 이상 환자와 65세 미만 환자에서 임상적으로 의미 있는 안전성 또는 유효성 차이는 관찰되지 않았다.

아칼라브루티닙의 과량투여에 대한 특별한 치료는 없으며, 과량 투여의 증상은 확립되지 않았다. 과량 투여 발생시, 환자의 이상반응 징후 또는 증상을 면밀히 모니터링하고, 적절한 대증 치료를 실시한다.

이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향이 없거나 미미하다. 하지만, 이 약 투여 중 피로 및 현기증이 보고되었고, 이러한 증상들을 나타내는 환자는 운전 또는 기계 사용시 주의해야 한다. 이러한 증상이 나타나는 경우에는 증상이 사라질 때까지 운전이나 기계 조작은 피한다.

이 약과 활성대사체는 CYP3A4에 의해 일차적으로 대사되고, P-gp과 BCRP의 기질이다.

건강한 성인(N=17)에게 이 약을 강한 CYP3A/P-gp 억제제(이트라코나졸 200 mg을 5일간 1일 1회 투여)와 병용투여하였을 때, 아칼라브루티닙의 Cmax 및 AUC가 단독투여에 비하여 각각 3.7배 및 5.1배 증가되었다.

강한 CYP3A/P-gp 억제제(케토코나졸, 코니밥탄, 클래리트로마이신, 인디나비르, 이트라코나졸, 리토나비르, 텔라프레비르, 포사코나졸, 보리코나졸 등)와의 병용 투여는 피한다. 강한 CYP3A/P-gp 억제제를 단기간 투여하여야 하는 경우에는 이 약을 일시 중단한다.

CYP3A 억제제와 병용투여하는 경우에는 이상반응에 대한 면밀한 모니터링을 실시한다.

건강한 성인(N=24)에게 이 약을 강한 CYP3A 유도제(리팜피신 600 mg을 9일간 1일 1회 투여)와 병용투여하였을 때, 아칼라브루티닙의 Cmax 및 AUC가 단독투여에 비하여 각각 68% 및 77% 감소되었다.

강한 CYP3A 유도제(페니토인, 리팜피신, 카르바마제핀 등) 및 아칼라브루티닙의 혈중 농도를 예상치 못하게 감소시킬 수 있는 세인트존스워트와의 병용투여는 피한다.

이 약의 용해도는 pH가 증가함에 따라 감소한다. 건강한 시험대상자에게 이 약을 제산제(탄산칼슘 1g)와 병용 투여했을 때 이 약의 AUC는 53% 감소하였다. 프로톤 펌프 억제제와 병용 투여는(오메프라졸 40mg을 5일간) 이 약의 AUC를 43%까지 감소시켰다.

위산 감소제 투여가 필요한 경우, 제산제(예, 칼슘카보네이트) 또는 H2수용체 길항제(예, 라니티딘 또는 파모티딘)의 사용을 고려한다. 제산제와 사용시, 적어도 2시간 이상 투여 간격을 유지한다. H2수용체 길항제의 경우, H2 수용체 길항제 투여 2시간 전 또는 10시간 후에 이 약을 투여한다.

프로톤 펌프 억제제의 경우 그 영향이 장기간 지속되어 이 약과 간격을 두고 투여하더라도 상호작용을 피하기 어려우므로, 프로톤 펌프 억제제와의 병용투여는 피한다.

In vitro 자료에 따르면 이 약이 CYP3A4 억제제로 작용할 가능성을 배재할 수 없다. 이 약은 CYP3A4 기질인 약물의 노출을 증가시킬 수 있으므로, 치료역이 좁은 CYP3A4의 기질(사이클로스포린, 에르고타민, 피모자이드 등)과 병용투여할 때에는 주의한다.

In vitro 자료에 따르면 이 약은 CYP1A2를 유도한다. 이 약과 병용투여시 CYP1A2 기질인 약물(테오필린, 카페인 등)의 노출이 감소할 수 있다.

이 약은 장 BCRP를 억제하여 병용 투여된 BCRP 기질(메토트렉세이트 등)의 노출을 증가시킬 수 있다. 위장관에서의 상호작용 가능성을 최소화하기 위해 메토트렉세이트와 같은 치료역이 좁은 경구 BCRP 기질은 이 약과 6시간 간격을 두고 투여한다.

활성대사체인 ACP-5862는 MATE1을 억제하여 병용 투여된 MATE1 기질(메트포르민 등)의 노출을 증가시킬 수 있다. MATE1에 의해 소실되는 메트포르민과 같은 약물을 병용투여하는 경우에는 노출이 증가하여 내약성에 변화가 생기는지 여부를 모니터링한다.

병용 투여 약물

이 약의 권장 사용

CYP3A 억제제

강한 CYP3A 억제제

병용투여를 피한다.

강한 CYP3A 저해제를 단기간(7일 이내) 사용하여야 하는 경우에는 이 약을 일시중단한다.

중등도 CYP3A 억제제

중등도 CYP3A 저해제를 병용투여하는 경우에는 이상반응을 면밀히 모니터링한다.

약한 CYP3A 억제제

용량조절은 필요하지 않다.

CYP3A 유도제

강한 CYP3A 유도제

병용을 피한다.

위산 감소제

프로톤 펌프 억제제

병용을 피한다.

H2수용체 길항제

H2수용체 길항제 투여 2시간 전(또는 10시간 후)에 이약을 투여한다.

제산제

2시간 이상 간격을 두고 투여한다.