킴리아주(티사젠렉류셀)

생명을 위협하는 사건 또는 치명적 사건을 포함하여 사이토카인 방출 증후군이 이 약 주입 후 빈번히 발생하였다. 거의 모든 경우에, 사이토카인 방출 증후군의 발생 시기는 소아 및 젊은 성인 B세포 급성 림프성백혈병 환자에서 이 약 주입 후 1 – 10일 (중앙값 3일) 사이, 성인 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서는 이 약 주입 후 1 – 9일 (중앙값 3일) 사이였으며, 성인 소포성 림프종 환자에서는 이 약 주입 후 1 – 14일 (중앙값 4일) 사이였다. 사이토카인 방출 증후군의 해소에 걸린 시간의 중앙값은 B 세포 급성 림프성백혈병 환자에서 8일이었고 거대 B세포 림프종 환자에서 7일, 소포성 림프종 환자에서 4일이었다.

사이토카인 방출 증후군의 징후 및 증상에는 고열, 저혈압, 저산소증, 호흡곤란, 빈호흡, 빈맥, 피로, 두통, 경직, 근육통, 관절통, 오심, 구토, 설사, 발한, 발진 및 식욕부진이 포함된다. 심장 기능부전 및 신장 기능부전, 그리고AST 상승, ALT 상승또는 총 빌리루빈 상승을 동반한 간 손상을 비롯한 장기 기능이상 또한 관찰될 수 있다. 추가로, 사이토카인 방출 증후군이 있는 상황에서 낮은 피브리노겐 수준을 동반한 파종성 혈관내 응고(DIC), 모세관 누출 증후군(CLS), 대식세포 활성화 증후군(MAS), 및 혈구 탐식성 림프조직구증(HLH)이 발생할 수 있다. 발열을 포함한 이들 사건의 징후 또는 증상에 대해 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.

<사이토카인 방출 증후군(CRS)의 관리>

이 약으로 치료받은 환자는 CRS 합병증의 위험을 줄이거나 관리하기 위해 코르티코스테로이드 기반 요법 병행 또는 단독 항인터루킨-6 기반 치료(예, 토실리주맙)를 받을 수 있다. CRS 관리 전략은 가장 최신의 적절한 가이드라인에 따라 시행될 수 있다. 환자 당 최소 2회 용량의 토실리주맙이 이 약 주입 전에 현장에 반드시 준비되어 있어야 한다. 치료 센터는 토실리주맙 추가 용량을 적시에 구할 수 있어야 한다. 티사젠렉류셀은 토실리주맙 및 코르티코스테로이드 투여 후에 계속하여 확장 및 지속된다. 의학적으로 유의한 심장 기능이상이 있는 환자는 중환자 기준으로 관리되어야 한다; 심초음파 검사 등의 조치가 고려되어야 한다. 이 약과 관련된 사이토카인 방출 증후군의 관리에 종양 괴사 인자 길항제(항TNF약제)는 권장되지 않는다.

중증 CRS 위험 요인: 소아 및 젊은 성인 B세포 급성림프성백혈병 환자에서 중증 CRS의 위험요인은, 이 약 주입 전 높은 종양 부담이 있거나, 림프구 제거 화학요법 이후 조절되지 않거나 가속화된 종양 부담, 활동성 감염, 또는 이 약 주입 후 조기 발생한 발열 또는 CRS이다. 이약 주입 전 높은 종양 부담은 성인 DLBCL 환자에서도 중증 CRS 발생의 위험 요인으로도 확인되었다.

소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자에서 이 약을 투여하기 전에, 환자의 종양 부담을 낮추고 조절하기 위해 노력해야 한다.

모든 효능 효과 적응증에서, 감염에 대해 적절한 예방 및 치료적 처치가 제공되어야 하며, 기존 감염 모두에 대해 완전히 해소되어야 한다. 감염은 CRS 도중 발생할 수도 있으며 치명적 사건의 위험을 증가시킬 수 있다.

이 약 사용 시 신경계 독성 (면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)으로 알려진), 특히, 뇌병증의 징후 및 증상, 혼돈 상태, 또는 섬망 등이 발생할 수 있으며, 중증이거나 생명을 위협할 수 있다. 기타 증상으로 의식 수준 저하, 발작, 실어증, 및 발화 장애가 있다. 신경계 독성 대다수가 이 약 주입 후 8주 이내에 발생하였으며 일시적이었다. 이 약 주입 후 첫 번째 신경계 사건 발생에 걸린 시간의 중앙값은 B세포 ALL에서 8일이었고 DLBCL에서 6일, FL에서 9일이었다. 해소에 걸린 기간의 중앙값은 B세포 ALL에서 7일이었고 DLBCL에서 13일, FL에서 2일이었다.

신경계 사건은 CRS와 동시에 발생하거나, CRS 해소 후에 발생하거나, CRS 없이도 발생할 수 있다.

신경계 사건에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 이 약으로 치료받은 환자는 ICANS를 포함하는 신경계 독성의 위험을 줄이거나 관리하기 위해 가장 최신의 적절한 가이드라인에 따라 지지요법을 받을 수 있다.

이 약으로 치료받은 환자에서 이차 악성종양이 발생할 수 있다. 이 약을 포함한 BCMA 및 CD19 유도 유전자 변형 자가 T세포 면역요법으로 혈액암을 치료한 후 T세포 악성종양이 발생했다. CAR 양성 종양을 포함한 성숙 T세포 악성종양은 주입 후 몇 주 내에 나타날 수 있으며 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 환자는 T세포 기원을 포함한 이차 악성종양에 대해 평생 모니터링 되어야 한다. 이차 악성종양이 발생한 경우, 담당 의사에게 알려 검사를 위한 샘플 수집 등 안내를 받아야 한다.

이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분(디메틸설폭시드 또는 덱스트란40)에 과민반응이 있는 환자

조절되지 않는 활동성 감염이 있는 환자는 감염이 해소되기 전까지 이 약의 치료를 시작해서는 안된다. 이 약의 주입 전에 감염 예방 치료는 이전의 면역억제 정도에 기반하여 표준 진료지침을 따라야 한다.

생명을 위협하는 감염 또는 치명적 감염을 비롯하여 중대한 감염이 이 약 주입 후 발생하였다. 감염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 적절히 치료해야 한다. 적절하게, 이 약 치료 전과 치료중에 예방적 항생제 투여를 실시하고 추적 검사를 이용해야 한다. 감염은 병발한 CRS의 경과 및 관리를 복잡하게 하는 것으로 알려져 있다. 면역억제 환자에서 중추 신경계의 기회 감염이 보고되었으며, 일부 사례에서는 늦게 발병하는 경우(존 커닝햄 바이러스(John Cunningham virus) 재활성화로 인한 진행 다초점 백색질 뇌증 포함)도 보고되었다. 신경학적 이상사례를 보이는 환자에게 적절한 진단 평가를 실시해야 한다.

열성 호중구 감소증이 이 약 주입 후 관찰되었으며 CRS와 동시에 발생할 수 있다. 열성 호중구 감소증이 발생한 경우, 감염을 평가하고 의학적으로 권고되는 바에 따라 광범위 항생제, 수액, 및 기타 보조 치료로 적절히 관리해야 한다.

이 약 투여 후 완전 관해에 도달한 환자에서, 면역글로불린 수준이 감소한 결과로 인해 감염 위험이 증가할 수 있다. 면역글로불린 수준이 낮은 환자에서는 면역글로불린 보충 및 감염 징후/증상에 신속한 주의 등 선제 조치가 연령 및 표준 지침에 따라 취해져야 한다.

림프구 제거 화학요법 및 이 약 치료 후 환자가 몇 주 동안 계속하여 혈구감소증을 나타낼 수 있으며, 이러한 환자는 표준 진료 지침에 따라 관리되어야 한다. 이 약 치료 후 제 28일에 혈구감소증을 보인 환자 대다수가 소아 ALL 및 DLBCL에서 치료 후 3개월 이내에, FL에서는 6개월 이내에 2등급 이하로 해소되었다. 장시간의 호중구 감소증은 감염 위험 증가와 관련이 있다. 골수 성장 인자, 특히, 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF)는 CRS 증상을 악화시킬 가능성이 있으며 이 약 주입 후 첫 3주 동안 그리고 CRS 해소 전까지 권장되지 않는다.

저감마글로불린혈증 및 무감마글로불린혈증이 이 약 주입 후 발생할 수 있다. 이 약의 치료 후 면역글로불린 수준을 모니터링해야 한다. 면역글로불린 수준이 낮은 환자에서는 감염 예방 조치, 항생제 예방 치료, 및 면역글로불린 보충과 같은 선제 조치가 연령 및 표준 진료지침에 따라 취해져야 한다.

이 약의 치료 도중 또는 이후 생백신 면역접종의 안전성은 연구된 바 없다. 림프구 제거 화학요법 시작 전 적어도 6주 동안, 이 약의 치료 도중, 그리고 이 약 치료 후 면역 회복 전까지는 생백신 접종이 권장되지 않는다.

종양 용해 증후군은 중증일 수 있으며, 때때로 관찰되었다. 종양 용해 증후군의 위험을 최소화하기 위하여, 요산 증가 또는 높은 종양 부담이 있는 환자는 이 약 주입 전에 알로푸리놀 또는 다른 예방 치료제를 투여 받아야 한다. 종양 용해 증후군의 징후 및 증상을 모니터링해야 하며, 사건은 표준 진료지침에 따라 관리해야 한다.

이 약이 이식편대숙주반응을 악화시킬 잠재적 위험이 있기 때문에 이 약 치료 전 4개월 이내에 동종 조혈모세포이식을 받는 것은 권장되지 않는다. 이 약 제조를 위한 백혈구 성분채집술은 동종조혈모세포이식을 받고 적어도 12주 후에 실시되어야 한다.

B 세포를 목표로 하는 의약품으로 치료받은 환자에서 바이러스 재활성화 (예, HBV 재활성화)가 발생할 수 있으며 전격성 간염, 간부전, 및 사망을 초래할 수 있다.

이전에 항 CD19치료에 노출된 환자에서의 이 약의 사용 경험은 제한적이다.

이 약은 mL 당 11 mg의 덱스트란 40 및 82.5 mg의 DMSO를 포함한다. 아나필락시스를 포함한 중대한 과민반응이 보고되었다 (4. 약물이상반응 참조). 이들 첨가제 각각은 비경구 투여 후 아나필락시스 반응을 유발할 가능성이 있는 것으로 알려져 있다. 모든 환자를 주입 기간 동안 면밀히 관찰해야 한다.

이 약이 임부 또는 태아에게 미치는 위험성을 평가한 전임상 또는 임상 자료는 없다.

신경계 독성이 발생할 가능성이 있으므로, 이 약을 투여 받은 환자는 주입 후 8주 이내에 의식/협응 변화 또는 감소 또는 발작을 경험할 위험이 있다. 이러한 초기 기간에는 운전 또는 위험한 직업이나 활동 (중장비 또는 잠재적으로 위험한 기계류 조작)을 피하는 것이 권고된다.

〇 환자용 사용설명서 및 안내

주입 전에 환자는 환자용 사용 설명서의 정보를 읽어야 한다. 특히, 환자는 이 약 주입 후 사이토카인 방출 증후군, 신경계 증상, 또는 기타 독성이 발생할 경우 즉시 의사에게 알리도록 교육 받아야 하며, 적어도 4주 동안은 이 약 치료를 받은 치료센터로부터 2시간 거리 이내에 머물러야 한다는 안내를 받아야 한다.

〇 혈액, 장기 및 세포 기증

이 약으로 치료받은 환자는 혈액, 장기, 조직, 정자, 난자, 및 기타 세포를 기증해서는 안된다.

〇 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 또는 인간 면역결핍 바이러스에 대한 혈청 반응 양성 환자

HIV 검사 양성 환자 또는 활동성 HBV 또는 활동성 HCV 환자에 대해 이 약을 제조한 경험은 없다. 이 환자들로부터의 백혈구 성분 채집물은 이 약으로 제조될 수 없다. 제조를 위해 세포를 수집하기 전에 임상 가이드라인에 따라 HBV, HCV, 및 HIV 스크리닝이 반드시 실시되어야 한다. 인체세포관리업자가 HBV, HCV 및 HIV 스크리닝을 수행하고, 결과가 음성일 경우 제조를 위해 세포를 수집한다.

〇 활동성 중추 신경계 백혈병 또는 림프종 환자

활동성 중추신경계 백혈병 및 활동성 중추신경계 림프종 환자에서 이 약을 사용한 경험은 제한적이다. 따라서 이들 집단에서 이 약의 위험 대비 유익성은 확립되지 않았다.

〇 동반 질환을 가진 환자

활동성 중추신경계 장애 또는 부적절한 신장, 간, 폐, 또는 심장 기능이 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. 이 환자들은 이약의 주입 후 나타난 약물이상반응의 결과에 더 취약할 가능성이 높고 특별한 주의를 필요로 한다.

임부에서 이 약의 사용에 대한 자료는 없다. 임부에게 투여 시 이 약이 태아에 위해를 유발할 수 있는지를 평가하기 위한 동물 시험은 수행되지 않았다. 이 약이 태반을 통해 태아에게 전달되고 B세포 림프구 감소증을 비롯한 태아 독성을 유발할 가능성이 있는지 알려져 있지 않다. 이 약은 임부 및 피임을 하지않은 가임 여성에게 권장되지 않는다.

임부는 태아에게 생기는 잠재적 위험에 대해 안내 받아야 한다. 이 약의 치료 후의 임신은 담당의사와 상의해야 한다.

이 약을 투여 받은 임부는 저감마글로불린혈증을 경험할 수 있다. 이 약으로 치료 받은 산모의 신생아는 면역글로불린 수치를 평가받아야 한다.

이 약의 세포가 사람의 모유로 전달되는지 알려져 있지 않다. 모유 수유를 한 영아에게 생기는 위험을 배제할 수 없다. 수유부는 모유 수유를 한 영아에게 생기는 잠재적 위험에 대해 안내를 받아야 한다. 이 약의 투여 이후, 모유 수유는 담당의사와 상의해야 한다.

이 약은 태아 독성을 유발할 가능성이 있다.

임신 진단: 이 약의 치료를 시작하기 전 가임 여성의 임신 여부를 확인해야 한다.

피임 : 가임 여성은 이 약 투여 후 효과적인 피임법 (즉, 임신 확률이 1% 미만인 방법)을 사용해야 한다. 이 약을 투여받은 성생활을 하는 남성은 가임 여성 또는 임부와 성관계 도중 콘돔을 사용해야 한다. 이 약 치료 후 피임 기간에 대해 권장사항을 제시하기위한 자료가 충분하지 않다. 이 약의 치료 후 임신 또는 아이를 갖는 것에 대해 담당의사와 상의해야 한다.

불임: 이 약이 남성 및 여성 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약이 수태능에 미치는 영향은 동물 시험에서 평가되지 않았다.

B 세포 급성 림프성 백혈병(ALL): 3세 미만의 소아 환자를 대상으로 한 공식적 임상시험은 수행되지 않았다.

미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 및 소포성 림프종 (FL): 18세 미만의 소아 환자를 대상으로 한 공식적 임상시험은 수행되지 않았다.

B 세포 급성 림프성 백혈병(ALL): 65세 이상의 성인 재발성 또는 불응성 B세포 급성 림프성 백혈병 환자 집단에서의 경험은 제한적이다. 이 집단에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 및 소포성 림프종 (FL): 65세 이상의 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다.

이 약은 세포 기반 치료제이기 때문에 신장 제거 또는 간 대사를 거칠 것으로 예상되지 않는다. 신장애 또는 간장애 환자를 대상으로 한 시험은 수행되지 않았다.

이 약을 만드는 데 사용된 렌티바이러스 벡터와 HIV 바이러스 사이에 동일한 유전 정보가 제한적이고 짧은 구간으로 존재하기 때문에, 몇몇 상용 HIV 핵산검사에서 가양성 결과가 나올 수 있다.

이 약의 치료전 전처치, 투여전 모니터링, 투여방법, 투여 후 모니터링에 대하여는 반드시 ‘용법용량’ 항에 따라야 한다.