자이라베브주(베바시주맙)

베바시주맙 투여 시 위장관계와 담낭 천공 발생위험이 증가될 수 있다. 전이성 직결장암 환자에서 복부내 염증반응은 위장관계 천공의 위험인자가 될 수 있으므로 이러한 환자에 투여 시 주의가 필요하다. 위장관계 천공이 발생한 환자의 경우 베바시주맙 투여를 영구 중단하여야 한다. 베바시주맙을 투여 받는 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자는 질과 위장관계 사이의 누공(위장-질 누공) 발생 위험이 증가할 수 있다.

베바시주맙을 투여 받는 환자에서 누공발생 위험이 증가될 수 있다. 기관식도 누공이나 4등급 누공의 경우 베바시주맙 투여를 영구 중단한다. 현재 기타 다른 누공을 가진 환자에서 베바시주맙 투여 지속에 대한 정보는 제한적이다. 위장관계에서 비롯되지 않은 내루의 경우 베바시주맙 투여 중단을 고려하여야 한다.

베바시주맙은 상처 치유 과정에 유해한 영향을 미칠 수 있다. 치명적인 결과를 초래하는 중대한 상처 치유 관련 합병증이 보고되었다. 따라서 중대한 수술 후 최소 28일 동안 또는 수술부위가 완전히 치유될 때까지 베바시주맙 투여를 시작하지 않는다. 베바시주맙 투여 중 상처 치유 관련 합병증이 발생한 경우 상처가 치유될 때까지 투여를 중단한다. 선택적 수술에 대해서도 베바시주맙 투여를 중단하여야 한다. 치명적인 사례를 포함한 괴사근막염이 베바시주맙을 투여한 환자에서 드물게 보고되었다. 일반적으로 상처 치유 관련 합병증, 위장관계 천공, 또는 누공형성 이후 발생하였다. 괴사근막염이 발생한 환자는 베바시주맙 투여를 중단하고 즉시 적절한 치료를 시작해야 한다.

베바시주맙을 투여한 환자에서 고혈압 발생률이 증가되었다. 임상시험의 안전성 결과는 고혈압 발생률이 용량의존적일 수 있음을 나타낸다. 베바시주맙 투여를 시작하기 전에 기존의 고혈압을 적절히 조절하여야 한다. 투여 시작 시 조절되지 않은 고혈압을 가진 환자에서 베바시주맙의 효과에 대한 정보는 없다. 대개 베바시주맙 투여 중에는 혈압을 모니터하는 것이 권장된다. 대부분의 고혈압은 환자 개별 상태에 따른 표준 항고혈압치료제로 잘 조절되었다. 시스플라틴을 기본으로 하는 화학요법을 받고 있는 고혈압 환자에 이뇨제를 투여하지 않는다. 고혈압 위기나 고혈압성 뇌병증이 나타난 환자 또는 고혈압치료제로 적절히 조절되지 않는 고혈압 환자의 경우 베바시주맙 투여를 영구히 중단한다.

드물게 베바시주맙을 투여한 환자에서 가역적 후두부 뇌병증 증후군과 동일한 징후 및 증상이 나타났다는 보고가 있었다. 가역적 후두부 뇌병증 증후군은 희귀한 신경계 장애로 다음의 징후 및 증상으로 나타날 수 있다. 발작, 두통, 의식변화, 시각장애 또는 피질맹(고혈압의 여부와 상관없이). PRES의 정확한 진단을 위해 뇌영상(가급적 MRI)을 촬영한다. PRES가 나타난 환자의 경우 베바시주맙 투여를 중단하고 고혈압 등을 포함한 특정 증상의 치료를 시작한다. 이전에 PRES를 경험한 환자에 베바시주맙 투여 재개에 대한 안전성은 알려져 있지 않다.

고혈압 병력이 있는 환자에 베바시주맙 투여 시 단백뇨 발생위험이 증가될 수 있다. 1등급 단백뇨의 경우 용량과 연관이 있음을 암시하는 증거가 있다. 베바시주맙 투여 시작 전 및 투여 중에 뇨분석 dipstick에 의한 단백뇨 모니터링이 권장된다. 임상시험에서 화학요법 단독투여 환자와 비교해 베바시주맙과 화학요법을 병용투여한 환자에서 단백뇨 발생률이 높았다. 4등급 단백뇨(신증후군)는 베바시주맙을 투여한 환자의 최대 1.4%에서 나타났다. 신증후군이 나타난 환자의 경우 치료를 영구 중단하여야 한다.

5개의 무작위 임상시험에서 화학요법단독군에 비해 베바시주맙과 화학요법을 병용한 환자에서 뇌혈관사고(CVA), 일과성 허혈성 발작(TIA) 및 심근경색 등 동맥 혈전색전성 이상반응의 발생률이 더 높게 나타났다. 65세 이상의 연령, 당뇨병이나 동맥 혈전색전성 이상반응의 병력은 치료 중에 동맥 혈전색전성 이상반응의 발생위험증가와 연관될 수 있으므로 이러한 환자에 베바시주맙 투여 시 주의를 기울여야 한다. 동맥 혈전색전성 이상반응이 나타난 환자에서 베바시주맙 투여를 영구 중단하여야 한다.

베바시주맙 투여 시 폐색전증 등의 정맥 혈전색전성 이상반응이 발생할 위험이 있다. 생명을 위협하는(4등급) 폐색전증 등의 혈전색전성 이상반응이 나타난 환자는 베바시주맙 투여를 중단하여야 한다. 3등급 이하의 혈전색전증환자에 대해서는 세심한 모니터링이 필요하다. 베바시주맙을 투여 받는 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자는 정맥 혈전색전증의 위험이 증가할 수 있다.

영상 진단(Imaging Procedure)이나 징후/증상을 근거로 할 때, 대개 치료되지 않은 중추신경계 전이 환자는 베바시주맙의 임상시험에서 제외되었다. 따라서 이러한 환자에서 중추신경계 출혈의 위험성은 무작위 임상시험에서 전향적으로 평가될 수 없었다. 중추신경계 출혈의 징후 및 증상에 대해 환자들을 모니터하고 두 개내 출혈이 발생할 경우 베바시주맙 투여를 중단한다.

베바시주맙을 투여 받은 환자에서 출혈, 특히 종양관련 출혈 위험이 증가될 수 있다. 베바시주맙 투여 중에 3등급 또는 4등급의 출혈이 나타난 환자의 경우 베바시주맙 투여를 영구 중단한다.

선천성 출혈 소인이 있는 환자, 후천성 응고병 환자, 베바시주맙 투여 시작 전에 혈전색전증 치료를 위해 항응고제 전용량을 복용했던 환자의 경우 임상시험에서 제외되기 때문에 이러한 환자에서 베바시주맙의 안전성 양상에 대한 정보는 없다. 따라서 이러한 환자에 베바시주맙 투여 개시 시 주의를 기울여야 한다. 그러나 베바시주맙 투여 중 정맥 혈전증이 나타난 환자에서는 베바시주맙과 와파린 전용량을 동시 투여 시에도 3등급 이상인 출혈의 위험이 증가되지 않는 것으로 나타났다.

울혈성 심부전과 일치하는 이상반응들이 임상시험에서 보고되었다. 그 정도는 무증후성 좌심박출률 저하에서부터 치료나 입원이 필요한 증후성 울혈성 심부전까지 다양하였다. 울혈성 심부전을 경험한 환자의 대부분은 전이성 유방암 환자이었으며 이전에 안트라싸이클린을 투여 받은 적이 있거나 이전에 좌측 흉부에 방사선을 조사받았거나 심장관상동맥질환 또는 심장독성약물 병용과 같은 기타 울혈성 심부전 위험인자를 지니고 있었다. 임상적으로 유의한 심혈관계 질환 또는 울혈성 심부전의 병력이 있는 환자에 베바시주맙 투여 시 주의를 기울여야 한다.

비소세포폐암 환자에 베바시주맙 투여시 중대하고 어떤 경우에는 치명적인 폐출혈/객혈이 나타날 수 있다. 최근에 폐출혈/객혈(적혈구 2.5 ml 초과)을 경험한 환자에 베바시주맙을 투여하지 않는다.

화학요법 단독군에 비해 베바시주맙과 일부 골수독성화학요법을 병용한 환자에서 중증의 호중구감소증, 발열성 호중구감소증, 또는 중증의 호중구감소증(일부 치명적인 사례도 포함)이 동반되거나/동반되지 않는 감염 발생률 증가가 나타났다. 이는 주로 비소세포폐암과 전이성 유방암에서 백금계 약물이나 탁산계 약물과의 병용요법에서 나타났다.

환자에서 점적주입/과민반응 발생위험이 있을 수 있다. 다른 치료용 인간화 단클론항체 점적주입시에서와 같이 베바시주맙 투여 중 및 투여 후 환자에 대한 면밀한 관찰이 권장된다. 이러한 반응이 발생하면 주입을 중단하고 적절한 의학적 처치를 실시하여야 한다. 전신적인 전처리 약물요법이 필요하지는 않다.

턱의 골괴사증 위험인자로 확인된 비스포스포네이트 제제의 정맥 투여를 받았던 이력이 있는 환자가 베바시주맙을 투여 받거나 또는 베바시주맙과 비스포스포네이트 제제를 정맥으로 병용 투여 받은 환자에게서 드물게 턱의 골괴사증 사례가 보고되었다. 따라서 베바시주맙과 정맥 투여용 비스포스포네이트 제제를 동시에 또는 순차적으로 투여할 경우 주의를 기울여야 한다.

또한 침습적 치과 치료도 턱의 골 괴사의 위험인자로 확인되었다. 그러므로 베바시주맙의 투여 전에 치과 검사 및 적절한 치과적 예방 조치를 고려하는 것이 권장된다.

이와 관련하여 가능하면 정맥 투여용 비스포스포네이트 제제를 투여 받은 경력이 있거나 투여 받고 있는 환자는 침습적인 치과 치료를 삼가야 한다.

이상 반응은 허가 받지 않은 유리체내 사용에서 보고되었다. 이러한 반응으로 감염성안내염, 무균성안내염과 포도막염 및 유리체염과 같은 안구내 감염, 망막박리, 망막색소상피열상, 안압상승, 유리체출혈이나 망막출혈과 결막출혈같은 안내출혈이 있었다. 이 중 몇몇 반응들은 중대한 이상반응으로 나타났다.

베바시주맙은 여성의 생식능에 손상을 줄 수 있다. 따라서 베바시주맙으로 치료를 시작하기 전에 임신할 가능성이 있는 여성의 생식능 보존을 위한 논의가 선행 되어야 한다.

이 약은 아바스틴주 (베바시주맙)를 대조약으로 한 동등생물의약품이다.

고혈압 유무와 관계없이 전신작용 혈관내피 성장인자(VEGF) 경로 억제제 사용은 환자의 동맥류 또는 동맥 박리의 형성을 촉진할 수 있다. 베바시주맙 투여를 시작하기 전에, 고혈압 또는 동맥류 병력과 같은 위험 요소를 가진 환자에서 동맥류 및 동맥 박리의 위험을 주의 깊게 고려하여야 한다.

동물을 대상으로 반복투여 한 안전성 시험에서 암컷 생식능에 대한 이상반응이 나타날 수 있음을 보여 주었다. 폐경 전 여성 295명을 대상으로 한 소그룹 임상시험에서 베바시주맙 투여군이 대조군 보다 난소부전의 사례가 더 많이 발생 하였다. 베바시주맙 투여를 중단 하였을 때 대부분의 환자가 난소의 기능을 회복 하였다. 베바시주맙 투여가 생식능에 미치는 장기적 영향은 알려지지 않았다.

18세 미만의 환자에 대한 베바시주맙 투여는 허가되지 않았다. 이러한 환자군에서 베바시주맙의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 두 개의 2상 임상시험(고등급 신경아교종 소아환자를 대상으로 한 임상시험과 전이성 횡문근육종 이나 비횡문근육종 연부조직육종 소아환자를 대상으로 한 임상시험)에서 표준요법에 베바시주맙을 추가하는 것은 소아 환자에서 임상적 유익성을 입증하지 못하였다. 공개된 보고서에 따르면 베바시주맙에 노출된 18세 미만의 환자에서 턱 이외 부위의 골괴사 사례가 관찰되었다.

mg/kg으로 사람 권장 용량 및 노출보다 적은 용량으로 투여한 개방 성장판을 지닌 어린 원숭이에서 성장판 이형성이 관찰되었다. 성장판 이형성의 발생률 및 정도는 용량의존적이었으며 치료를 종료하자 부분적으로 회복되었다.

무작위 임상시험에서 65세보다 높은 연령은 뇌혈관사고(CVA), 일과성 허혈성 발작(TIAs) 및 심근경색등의 동맥 혈전색전성 이상반응의 발생위험 증가와 연관이 있었다. 65세 이하보다 이 환자군에서 더 높은 발생률을 보인 기타 이상반응으로는 3-4등급 백혈구감소증 및 혈소판감소증, 모든 등급 호중구감소증, 설사, 구역, 두통 및 피로가 있었다. 한 임상시험에서 65세보다 높은 연령의 환자는 3등급 이상 고혈압 발생률이 65세 미만 보다 두 배 더 높았다. 또한 백금계 약물에 저항성이 있는 재발성 난소암 환자에 대한 연구에서 화학요법과 베바시주맙을 병용 투여한 환자군 중 65세 미만 환자와 비교 시 65세 이상 환자에서 탈모, 점막염증, 말초감각신경병증, 단백뇨, 고혈압이 5% 이상 더 발생한다고 보고되었다.

전이성 직결장암 환자에 대한 임상시험(연구 AVF2107)에서 위장관계 천공, 상처치유 합병증, 울혈성 심부전 및 기타 이상반응의 경우, 65세 이하 환자에 비해 65세 보다 높은 연령의 환자에서 그 발생률이 증가되지 않았다.

베바시주맙의 최대 내성 용량은 정해지지 않았다. 사람에서 시험된 최대 용량(20 mg/kg IV)은 16명중 9명에서의 두통 및 16명중 3명에서 중증 두통과 연관이 있었다.

<투여용 점적 주입용액의 조제>

이 약은 전문가에 의해 무균상태에서 희석되어야 한다.

바이알은 개봉 후 즉시 희석과정을 수행한다.

환자별로 용법용량에 따라 적정량을 취하여 생리식염 주사액으로 희석하며 이 때 최종 농도는 1.4-16.5 mg/mL범위 이내가 되도록 하여야 한다. 이 제품은 보존제를 함유하고 있지 않으므로 바이알에 남아있는 미사용분은 폐기한다.

비경구투여용 제품은 투여 전에 미립자 및 변색여부를 검사하여야 한다.

생리식염 주사액으로 희석된 이 약의 점적주입용 용액은 2-30℃에서 48시간 동안 물리화학적으로 안정하다. 그러나, 미생물학적 측면을 고려하여 희석 후 즉시 사용하여야 한다.

통제되고 검증된 무균조건하에서 희석이 실시되지 않는 한, 일반적으로 2-8℃에서 24시간을 초과하여 보관하지 않는다.

이 약과 폴리비닐클로라이드 또는 폴리올레핀 백간에 상호작용은 관찰되지 않았다. 이 약과 포도당 용액을 혼합시키거나 같이 투여해서는 안된다.