타브렉타정200밀리그램(카프마티닙염산염일수화물)

이 약의 주성분 및 다른 성분에 대해 과민반응이 있는 환자

아미노전이효소 상승이 이 약으로 치료 받은 환자에서 발생했다 (3. 이상반응항 참조). 치료 시작 이전, 치료의 첫 3 개월 동안 2 주마다, 이후 매달 1 회 또는 임상적 지시에 따라, 간 기능 검사 (ALT, AST, 및 총 빌리루빈 포함)가 시행되어야 하고, 아미노전이효소 또는 빌리루빈 상승이 발생한 환자에서 더 빈번한 검사가 이루어진다. 약물이상반응의 중증도에 근거하여, 이 약을 일시중지, 용량감량, 또는 영구 중단한다 (용법 용량항 참조).

아밀라아제와 리파아제 수치의 상승이 이 약으로 치료 받은 환자에서 발생했다 (3. 이상반응항 참조). 아밀라아제와 리파아제는 이 약으로 치료하는 동안 기준선에서 정기적으로 모니터링되어야 한다. 이상반응의 중증도에 근거하여, 이 약을 일시중지, 용량 감량, 또는 영구 중단한다 (용법 용량항 참조)

GEOMETRY mono-1임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자 중, 중증의 과민성은 보고되지 않았다. 다른 임상 시험에서 이 약으로 치료 받은 환자에서 중증의 과민성이 보고되었다. 임상 증상에는 발열, 오한, 소양증, 발진, 혈압 감소, 오심, 구토가 포함되었다. 이상반응의 중증도에 따라서 이 약의 투여를 일시중지 또는 영구 중단한다.

동물 시험에서 확인 된 사항 및 그 작용 기전에 근거하여, 이 약은 임신한 여성에게 투여되었을 때 태아에 해를 끼칠 수 있다. 기관형성 기간 동안 임신한 랫드 및 토끼에 대한 카프마티닙 경구 투여는 태아독성 및 최기형성을 야기했다. 임신한 여성 및 가임 여성은 이 약이 임신 기간 동안 사용되는 경우 또는 환자가 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되는 경우 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 조언을 받아야 한다. 성생활을 하는 가임 여성은 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 임신 상태이거나, 임신 가능성이 있거나, 또는 가임기의 배우자가 있는 남성 환자는 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 콘돔을 사용해야 한다.

동물 시험 결과에 근거하여, 이 약에서 광민감성 반응의 잠재적 위험성이 존재한다. A2201(GEOMETRY mono-1)에서는 환자가 이 약으로 치료 중 자외선 차단제나 보호복을 사용하는 등 자외선 노출에 대한 예방 조치를 취하도록 권고하였다. 환자에게 이 약을 투여하는 동안 직접적인 자외선 노출은 제한하도록 조언해야 한다.

이 약이 신장애 환자를 대상으로 연구된 바 없기 때문에 중증 신장애 환자에게 투여시 주의를 기울여야 한다. 경증 또는 중등증 신장애 환자에서 용량 조정은 필요치 않다.

경증, 중등증, 또는 중증 간장애 환자에서 용량 조정은 필요치 않다.

위험 요약: 동물 시험의 결과와 그 작용 기전에 근거하여, 이 약은 임신한 여성에게 투여되었을 때 태아에 해를 끼칠 수 있다. 이 약 관련 위험성을 알리는 적합하고 잘 관리된 임신한 여성 대상 시험은 없다. 임신한 랫드 및 토끼에게 기관형성 기간 동안 카프마티닙 경구 투여한 경우 태아독성 및 최기형성을 야기했다. 곡선 하 면적 (AUC)에 근거한 1 일 2 회 400 mg의 인간에서 권장되는 최대 용량(MRHD)에서의 인간 노출 이하의 카프마티닙에 출생 전 노출된 랫드와 토끼에서 감소된 태아 체중과 증가된 태아 기형 발생률이 관찰되었다. 임신한 여성 및 가임 여성은 이 약이 임신 기간 동안 사용되는 경우 또는 환자가 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되는 경우 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 조언을 받아야 한다.

동물 자료: 랫드와 토끼를 대상으로 한 배아-태아 발달 시험에서, 임신한 동물은 기관이 형성되는 기간 동안 각각 카프마티닙 30 mg/kg/day 및 60 mg/kg/day를 경구 투여 받았다. 랫드의 경우 30 mg/kg/day 그리고 토끼의 경우 60 mg/kg/day에서, 모체 전신 노출 (AUC)은 1 일 2 회 400 mg의 MRHD에서의 인간 노출의 각각 약 1.4 및 1.5 배였다 랫드에서, 모체 독성 (체중 증가 둔화 및 사료 섭취 감소)이 30 mg/kg/day 용량에서 관찰되었다 태자에 대한 영향은 ≥ 10 mg/kg/day의 용량에서 (1일 2 회 400 mg의 MRHD에서의 인간 노출의 0.56 배에서 모체 전신 노출) 감소된 태아 체중, 불규칙/불완전한 골화, 및 증가된 태자 기형 (예를 들어, 뒷발/앞발의 비정상 만곡/내향적 회전이상, 얇은 앞다리, 상완골/척골 관절에서 부재/감소된 굽힘, 좁거나 및/또는 작은 혀) 발생률을 포함했다. 토끼에서, 모체에 대한 영향은 60 mg/kg/day에 이르는 용량에서 발견되지 않았다. 태자에 대한 영향은 ≥ 5 mg/kg/day에서 (1일 2 회 400 mg의 MRHD에서의 인간 노출의 0.016 배에서 전신 노출) 작은 폐엽을 포함했고 60 mg/kg/day 용량에서 (1일 2 회 400 mg의 MRHD에서의 인간 노출의 1.5 배에서 전신 노출) 감소된 태자 체중, 불규칙/불완전한 골화, 및 증가된 태자 기형 (예를 들어, 뒷발/앞발의 비정상 만곡/회전이상, 얇은 앞다리/뒷다리, 상완골/척골 관절에서 부재/감소된 굽힘, 작은 폐엽, 좁거나 및/또는 작은 혀) 발생률을 포함했다.

(2)수유부

카프마티닙이 이 약 투여 이후 인간의 모유로 전달되는지 여부는 알려진 바 없다. 카프마티닙이 모유 수유 아동 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 모유 수유 아동에서 중대한 약물이상반응이 발생할 가능성이 있어, 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 모유 수유는 권장되지 않는다.

・ 임신 검사 : 이 약 치료를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 여부가 확인되어야 한다.

・ 피임법:

-여성 : 성생활을 하는 가임 여성은 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 효과적인 피임법 (1 % 미만의 피임실패율)을 사용해야 한다.

-남성 : 임신 상태이거나, 임신 가능성이 있거나, 또는 가임기의 배우자가 있는 남성 환자는 이 약 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 7 일 동안 콘돔을 사용해야 한다.

・ 불임 : 카프마티닙이 인간의 생식능력에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 카프마티닙을 통한 생식력 시험은 동물에서 수행되지 않았다.

18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

65 세 이상인 환자에서 용량 조정은 필요치 않다.

이 약을 통한 임상시험에서 과량투여의 제한적인 경험만이 존재한다. 환자의 약물이상반응의 징후나 증상은 면밀하게 모니터링되어야 하고, 과량투여가 의심되는 경우 일반 보조 조치와 대증치료가 시작되어야 한다.

이 약에 대한 다른 약물의 영향

・ 강력한 CYP3A 억제제

건강한 시험대상자에서, 카프마티닙 200 mg 단회 투여와 강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸 (10 일 동안 1 일 1 회 200 mg)의 병용투여는 카프마티닙 단독 투여와 비교하여 카프마티닙의 AUCinf를 42 %까지 증가시켰고 카프마티닙의 Cmax변화는 동반되지 않았다. 강력한 CYP3A 억제제와 이 약의 병용투여는 이 약의 이상반응의 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있다. 클래리스로마이신, 인디나비어, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비어/리토나비어, 네파조, 넬피나비어, 포사코나졸, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔라프레비어, 텔리스로마이신, 베라파밀, 및 보리코나졸을 포함하나 이에 국한되지 않는 강력한 CYP3A억제제와 이 약을 병용 투여하는 동안 환자를 면밀히 모니터링 해야한다.

・ 강력한 CYP3A 유도제

건강한 시험대상자에서, 카프마티닙 400 mg 단회 투여와 강력한 CYP3A 유도제인 리팜피신 (9 일 동안 1 일 1 회 600 mg)의 병용투여는 카프마티닙 단독 투여와 비교하여 카프마티닙의 AUCinf를 67 %까지 그리고 Cmax를 56%까지 감소시켰다. 카프마티닙의 노출 감소는 이 약의 항종양 활성을 감소 시킬 수 있다. 이 약을 카바마제핀, 페노바비탈, 페니토인, 리팜피신 및 세인트 존스 워트 (St. John’s wort; Hypericum perforatum)를 포함하나 이에 국한되지 않는 강력한 CYP3A 유도제와 병용하는 것은 피해야 한다. CYP3A를 유도할 가능성이 없거나 최소인 대체 약물을 고려해야 한다.

・ 중등도 CYP3A 유도제

생리학-기반 약동학 (PBPK) 모델을 사용한 시뮬레이션은 카프마티닙 400 mg 투여와 중등도 CYP3A 유도제인 에파비렌즈(20 일 동안 1 일 1 회 600 mg)의 병용투여가 카프마티닙 단독 투여와 비교하여 항정상태에서 카프마티닙의 AUC0-12h 44 % 감소 그리고 Cmax 34 %의 감소를 야기할 것이라고 예측했다. 카프마티닙의 노출 감소는 이 약의 항종양 활성을 감소 시킬 수 있다. 이 약과 중등도 CYP3A 유도제를 병용하는 동안 주의를 기울여야 한다.

・ 위 pH를 증가시키는 약물

카프마티닙은 pH-의존적 용해도를 보여주고 시험관내에서 pH가 상승함에 따라 잘 녹지 않게 된다. 위산 감소 제제 (예를 들어, 프로톤 펌프 억제제, H2-수용체 길항제, 제산제)는 카프마티닙의 용해도를 변화시켜 그 생체이용률을 감소시킬 수 있다. 건강한 시험대상자에서, 카프마티닙 600 mg 단회 투여와 프로톤 펌프 억제제인 라베프라졸 (4 일 동안 1 일 1 회 20 mg)의 병용투여는 카프마티닙 단독 투여와 비교하여 카프마티닙의 AUCinf를 25 %까지 감소시켰고 Cmax를 38 %까지 감소시켰다. 이 약을 프로톤 펌프 억제제와 병용하는 동안 주의를 기울여야 한다. 대안으로, H2-수용체 길항제 또는 제산제가 투여될 수 있다. 이 약은 H2-수용체 길항제 이전 최소 3 시간 또는 이후 6 시간에 투여되어야 한다. 이 약은 최소 제산제 투여 2 시간 전 또는 2시간 후에 투여되어야 한다.

다른 약물에 대한 이 약의 영향

・ CYP 효소의 기질

암 환자에서, 카페인 (CYP1A 탐색 기질)과 카프마티닙 반복 투여 (1 일 2 회 400 mg)의 병용투여는 카페인 단독 투여와 비교하여 카페인의 AUCinf를 134 %까지 증가시켰고 카페인의 Cmax는 증가되지 않았다.

이 약과 CYP1A2 기질의 병용은 이들 기질의 약물 이상반응의 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있다. 이 약과, 최소 농도 변화가 심각한 부작용을 유발할 수 있는 테오필린 및 티자니딘을 포함하나 이에 국한되지 않는 CYP1A2 기질 약물의 병용 투여가 불가피한 경우 승인된 처방 정보에 따라 CYP1A2 기질의 용량을 감량한다.

암 환자에서, 미다졸람 (CYP3A 기질)과 카프마티닙 반복 투여 (1 일 2 회 400 mg)의 병용투여는 미다졸람 단독 투여와 비교하여 미다졸람 노출의 임상적으로 유의한 증가를 유발하지 않았다 (AUCinf 9 % 증가 그리고 Cmax 22 % 증가). 따라서, 카프마티닙의 병용 투여가 미다졸람(CYP3A 기질)의 노출에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았기 때문에 카프마티닙과 CYP3A 기질 간 임상적으로 관련 있는 약물 간 상호작용은 발생할 것으로 보이지 않는다.

・ P-당단백질(P-gp) 및 BCRP의 기질

암 환자에서, 디곡신 (P-gp 기질)과 카프마티닙 반복 투여 (1 일 2 회 400 mg)의 병용투여는 디곡신 단독 투여와 비교하여 디곡신의 AUCinf를 47 %까지 증가시켰고, Cmax를 74 %까지 증가시켰다. 암 환자에서, 로수바스타틴 (BCRP 기질)과 카프마티닙 반복 투여 (1 일 2 회 400 mg)의 병용투여는 로수바스타틴 단독 투여와 비교하여 로수바스타틴의 AUCinf를 108 %까지 증가시켰고, Cmax를 204 %까지 증가시켰다. 이 약과 P-gp 또는 BCRP 기질의 병용은 이들 기질의 약물 이상반응의 발생률과 중증도를 증가시킬 수 있다. 이 약과, 최소 농도 변화가 심각한 부작용을 유발할 수 있는 P-gp 또는 BCRP 기질 약물의 병용 투여가 불가피한 경우 승인된 처방 정보에 따라 P-gp 또는 BCRP 기질의 용량을 감량한다.

・ 음식/음료와의 상호작용

이 약은 음식물과 함께 또는 따로 투여될 수 있다.