프레미나질크림(결합형에스트로겐 4.29%)

에스트로겐 대체요법(ERT) 또는 호르몬 대체요법(HRT)은 심혈관계 질환 또는 치매 예방을 위해 치료를 시작하거나 지속해서는 안 된다.

치료를 지속할 때 나타나는 위험성에 대한 고려를 포함하여, 에스트로겐 대체요법(ERT) 또는 호르몬 대체요법(HRT)의 유익성 및 위험성을 신중히 고려하도록 한다. 심혈관계 질환, 유방암 및 정맥성 혈전색전증 질환의 위험 증가 가능성이 있으므로, 이 약의 단독 투여 또는 프로게스틴과의 병용투여는 각 여성의 치료목적 및 위험성에 따라 최소유효농도로 최단기간동안 투여하도록 제한되어야 하며, 정기적으로 재평가 받아야 한다.

에스트로겐 대체요법(ERT)은 뇌졸중 및 심부정맥혈전증의 위험성 증가와 관련되어 있다. 호르몬 대체요법(HRT)은 뇌졸중, 정맥혈전증, 폐색전증(PE) 뿐만 아니라 심근경색증의 위험성 증가와 관련되어 있다. 혈전성 질환에 대한 위험인자를 지닌 환자는 주의깊게 관찰하여야 한다.

WHI(Women's Health Initiative) 연구의 에스트로겐 단독투여 시험군에서, 위약을 투여받은 여성에 비하여 에스트로겐을 단독투여 받은 여성에게 뇌졸중의 위험성이 통계학적으로 유의하게 증가한 것으로 보고되었다(연간 10,000명당 33명 대 45명). 위험성의 증가는 투여 첫 해에 나타났으며 지속되었다.

WHI 연구의 에스트로겐과 프로게스틴 복합투여 시험군에서, 위약을 투여받은 여성에 비하여 에스트로겐/프로게스틴 복합투여를 받은 여성에서 뇌졸중의 위험성이 통계학적으로 유의하게 증가한 것으로 보고되었다(연간 10,000명당 24명 대 31명). 위험성의 증가는 투여 첫해 이후에 나타났으며 지속되었다.

WHI 연구의 에스트로겐 단독투여 시험군에서, 위약을 투여받은 여성과 비교했을때 에스트로겐을 단독투여 받은 여성에서 관상동맥 심질환(CHD)의 발현(치명적이지 않은 심근경색증, 무증상 심근경색증, 또는 관상동맥 심질환으로 인한 사망으로 정의되는)에 대한 전체적인 영향이 보고되지 않았다.

WHI 연구의 에스트로겐과 프로게스틴을 복합투여 받은 시험군에서, 위약을 투여받은 여성에 비하여 에스트로겐/프로게스틴 복합투여를 받은 여성에게 관상동맥심질환(CHD)이 통계학적으로 유의하지 않게 증가한 것으로 보고되었다(연간 10,000명당 33명 대 39명). 상대적 위험성의 증가는 투여 첫 해에 나타났고 2년～5년에 걸쳐 상대적 위험성이 감소하는 경향이 보고되었다.

심질환을 지닌 폐경 후의 여성(2,763명, 평균연령 66.7세)을 대상으로 경구용 결합형 에스트로겐과 초산메드록시프로게스테론을 투여하는 심혈관계 질환의 이차적 예방에 관한 조절된 임상시험(Heart and Estrogen/progestin Replacement study: HERS)으로부터, 심혈관계에 대한 유익성이 없는 것으로 증명되었다. 평균 4.1년간의 추적기간동안 관상동맥 심질환을 지닌 폐경 후 여성에게 경구용 결합형 에스트로겐과 초산메드록시프로게스테론을 투여 시 관상동맥 심질환의 총 비율이 감소되지 않았다. 첫 해에 위약 투여군에 비해 호르몬 투여군에서 관상동맥 심질환 발생이 증가하였으나 그 이후에는 이러한 결과를 보이지 않았다.

남성을 대상으로 한 대규모 전향성 임상시험에서 전립선암 및 유방암을 치료하기 위해 사용된 양에 필적하는 에스트로겐 고용량(결합형에스트로겐 1일 5㎎)은 치명적이지 않은 심근경색, 폐색전증, 혈전성 정맥염의 위험성을 증가시킨 것으로 나타났다.

WHI 연구의 에스트로겐 단독투여 시험군에서 심부정맥혈전증의 위험성 증가만 통계적인 유의성을 나타냈지만(연간 10,000명당 23명 대 15명) 결합형 에스트로겐을 투여받은 여성에게서 심부정맥혈전증 및 폐색전증을 포함하는 정맥성 혈전색전증(VTE)의 위험성 증가가 보고되었다(연간 10,000명당 30명 대 22명). 정맥성 혈전증(VTE)의 위험성 증가는 처음 2년 동안 나타났다.

WHI 연구의 에스트로겐과 프로게스틴 복합투여 시험군에서, 위약 투여군에 비해 에스트로겐과 프로게스틴 복합투여군에서 심부정맥혈전증 및 폐색전증을 포함하는 정맥성 혈전색전증(VTE)의 비율이 통계학적으로 유의하게 2배 높은 것으로 보고되었다(연간 10,000명당 17명 대 35명). 심부정맥혈전증 및 폐색전증의 위험성도 통계학적으로 유의하게 증가하는 것으로 나타났다(연간 10,000명 당 13 명 대 26명 및 8명 대 18명).

정맥성 혈전색전증 증가의 위험성은 투여 첫 해 동안 나타났으며 지속되었다.

가능하면, 혈전색전증의 위험이 큰 수술전이나 장기간 부동화 상태의 경우에는 적어도 4～6주동안 에스트로겐의 투여를 중지하여야 한다.

자궁이 있는 여성에 대한 에스트로겐의 단독사용은 자궁내막암의 위험성 증가와 관련이 있다. 에스트로겐 단독사용자중 보고된 자궁암 위험은 치료기간 및 용량에 따라 사용하지 않는 자보다 2～12배 높았다. 대부분의 연구에서 에스트로겐을 1년 이내로 사용한 경우에는 심각한 위험성의 증가를 나타내지 않았다. 가장 큰 위험은 지속적인 사용과 관련이 있는데, 5～10년 이상 사용한 경우 위험성이 15～24배로 증가했다. 이 위험성은 에스트로겐 대체요법을 중단한 후에도 최소 8～15년 동안 지속되었다.

천연 에스트로겐을 사용할 경우 동일 용량의 합성 에스트로겐을 사용할 때와는 다른 형태의 자궁내막 위험을 초래할 수 있다는 증거는 없다. 에스트로겐대체요법에 프로게스틴을 첨가하는 것은 자궁암의 전조가 될 수 있는 자궁내막증식증의 위험을 감소시킨다.

WHI연구에서, 평균 5.6년간 에스트로겐/프로게스틴을 복합투여한 후의 자궁내막암의 위험성은 위약투여에 비해 증가되지 않았다.

에스트로겐과 프로게스틴 복합요법을 받는 여성에 대해서는 임상적 감독이 중요하다. 진단되지 않은 지속적 또는 재발성의 비정상적 질 출혈인 경우, 악성종양을 예방하기 위해 자궁내막 샘플링을 포함한 적절한 진단 방법이 필요하다.

몇몇 시험에서, 에스트로겐 대체요법(ERT) 및 호르몬 대체요법(HRT)의 투여는 유방암의 위험성 증가와 관련이 있었다.

WHI연구의 에스트로겐 단독투여 시험군에서 평균 7.1년의 추적조사 후, 결합형 에스트로겐(1일 0.625mg)은 침습성 유방암 위험성의 증가와 관련이 없었다(상대 위험도 0.80, 95% 신뢰구간 0.62～1.04).

WHI연구의 에스트로겐과 프로게스틴 복합투여 시험군에서 평균 5.6년의 추적조사 후, 침습성 유방암의 위험성 증가가 보고되었다(상대 위험도 1.24, 95% 신뢰구간 1.01～1.54) ; 위약투여군에 비해서 침습성 유방암이 더 확대되고 더 진행된 단계로 진단되었다. 위약투여군과 비교했을때 에스트로겐과 프로게스틴 복합투여군의 절대적 위험성은 연간 10,000명당 각각 33명 대 41명이었다. 전이성 질병은 드물었으며, 투여군 간에 외면적인 차이점은 없었다. 투여군 간에 조직학적 유형, 등급 및 호르몬 수용체 상태와 같은 다른 예후성 인자는 차이가 없었다.

역학조사에서, 호르몬대체요법을 위해 몇 년 동안 에스트로겐 또는 에스트로겐/프로게스틴 복합제제를 투여 받은 여성에게서 유방암 위험성의 증가가 보고되었다. 투여기간동안 초과위험성이 증가하며, 치료를 중단한 후 5년 내에 치료 전 상태로 회복되는 듯하다. 또한 이러한 연구들에서, 에스트로겐 단독치료군에 비하여 에스트로겐/프로게스틴 복합투여군에서 유방암의 위험성이 더 높고, 조기에 발현되는 것으로 나타났다.

다양한 호르몬대체요법을 평가하는 시험에서 유방암의 상대적 위험성에 있어서, 에스트로겐/프로게스틴의 구성성분, 용량, 용법, 투여경로와 상관없이 제형 간에 유의한 차이를 보이지 않았다.

역학조사 자료에 따르면, 호르몬 요법을 받은 적이 없는 여성 1,000명 중 32명 정도가 50~60세에 유방암을 진단받을 것으로 예상된다. 현재 또는 최근에 에스트로겐 단독제제를 사용한 1,000명 중에서 50세에 호르몬 치료를 시작하여 5년, 10년 동안 지속한 경우 65세에 유방암이 추가로 진단된 예수는 각각 1.5건, 5건으로 추정된다. 에스트로겐/프로게스틴 복합제제의 경우는 각각 6건, 19건으로 추정된다.

에스트로겐 단독투여 및 에스트로겐과 프로게스틴의 복합투여는, 추가 검사를 요하는 비정상 유방 X선 사진을 증가시키는 것으로 보고되었다.

몇몇 역학조사 자료에서, 특히, 다년간의 에스트로겐 단독제제의 투여는 난소암 위험성 증가와 관련이 있었다. 기타 역학조사에서는 이러한 관련성을 보이지 않았다. WHI연구 자료분석 결과, 에스트로겐과 프로게스틴 요법은 난소암의 위험성을 증가시킬 수 있다고 제안하였다.

WHI연구의 일부인 WHIMS(Women's Health Initiative Memory Study) 연구에서, 65~79세 여성 4,532명의 한 집단에게 결합형에스트로겐과 초산메드록시프로게스테론 복합제(1일 0.625mg/2.5mg) 또는 위약을 무작위로 투여했다. WHIMS의 두 번째 집단인 65~79세의 자궁적출 여성 2,947명에게 결합형에스트로겐(1일 0.625mg) 또는 위약을 무작위로 투여했다. 4년간의 평균 추적조사 후, 에스트로겐과 프로게스틴 복합투여군에서 치매로 짐작되는 경우에 대한 상대적 위험성이 위약투여군과 비교할 때 2.05(95% 신뢰구간 1.21~3.48)로 보고되었다. 5.2년간의 평균추적조사 후, 에스트로겐 단독투여군에서 치매로 짐작되는 경우에 대한 상대적 위험성이 위약투여군과 비교할 때 1.49(95% 신뢰구간 0.83~2.66)로 보고되었다. WHIMS 프로토콜에서 계획된 대로 두 집단의 자료를 종합하여 볼 때, 치매로 짐작되는 경우에 대한 상대적 총 위험성은 1.76(95% 신뢰구간 1.19~2.60)으로 보고되었다. 이는 65~79세 여성에 대한 연구였으므로, 이러한 결과를 더 젊은 폐경후 여성에 적용할 수 있을 지는 알려지지 않았다.

이 약은 전신흡수될 수 있으므로, 에스트로겐 전신요법과 관련된 부작용들이 발생할 수 있다. 이 약을 사용하는 경우 에스트로겐 경구요법과 관련된 사용상의 주의사항을 고려한다.

에스트로겐 대체요법(ERT)/호르몬대체요법(HRT)을 받은 여성에게서 수술을 요하는 담낭질환의 위험이 2～4배 증가한 것으로 보고되었다.

에스트로겐을 투여받은 환자에게서 망막혈관성 혈전증이 보고되었다. 만약 갑작스럽게 부분 또는 전체적인 시각상실, 안구돌출, 복시, 편두통이 발생한 경우 검사할 때까지 약물투여를 중단한다. 검사결과, 시신경유두부종 또는 망막혈관성 병변인 경우 약물투여를 철회해야 한다.

유방암과 골전이 환자에게 에스트로겐 투여시 중증의 고칼슘혈증이 나타날 수 있다. 이러한 질환이 나타나면 투여를 중지하고 혈청칼슘치를 감소시키기 위해 적절한 처치를 한다.

에스트로겐 주기요법 중 10일 이상 또는 지속요법 중 매일 프로게스틴을 추가한 경우에, 자궁내막증식증의 발생빈도가 에스트로겐만 단독으로 투여하는 경우보다 낮다는 보고가 있다. 자궁내막증식증은 자궁내막암의 전조가 될 수 있다.

WHI 연구에서, 평균 5.2년 간 에스트로겐/프로게스틴을 병용투여한 후의 자궁내막암의 위험성은 위약투여에 비해 증가되지 않았다.

그러나 에스트로겐 대체요법을 받는 환자에게 프로게스틴을 투여하는 것은 에스트로겐 단독요법에 비해 위험할 수 있다. 이는 유방암 위험성의 증가, 지단백 대사이상(HDL,감소, LDL증가) 및 내당성의 손상등의 부작용을 포함한다.

에스트로겐 단독치료 후, 악성 변환 사례가 보고되었으므로, 자궁적출술을 받았지만 골반 내 내막증이 남아있는 것으로 알려진 여성에게는 프로게스틴의 추가를 고려하도록 한다.

사춘기가 지연되는 청소년의 사춘기 유도에 에스트로겐 대체요법을 사용하기는 하지만, 소아에 대한 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않다. 사춘기 이전 소녀를 에스트로겐으로 치료할 경우 조기 유방발달 및 질 각질화를 유발하고 질 출혈을 초래할 수도 있다. 에스트로겐을 오랜 기간에 걸쳐 고용량으로 반복투여할 경우, 골단의 폐쇄가 촉진될 수 있으므로 골격이 성장중인 사춘기 이전의 소아에게는 최종 성장을 저해하지 않도록 골단폐쇄 이전에 호르몬 치료를 시작하지 않아야 한다.

WHI 연구의 에스트로겐 단독투여 시험군의 총 피험자 중, 75세 이상은 7.1%(n=767)인 반면, 65세 이상은 46%(n=4,943)였다. 75세 이상의 여성에 비해 75세 미만 여성에서 뇌졸중의 상대 위험도(결합형 에스트로겐 대 위약)가 높은 것으로 나타났다.

WHI 연구의 결합형 에스트로겐과 초산메드록시프로게스테론 복합투여 시험군의 총피험자 중, 75세 이상은 6.6%(n=1,095)인 반면, 65~74세는 44%(n=7,320)였다. 75세 이상의 여성의 경우, 젊은 피험자에 비해 치명적이지 않은 뇌졸중 및 침습성 유방암의 상대적 위험성이 더 높은 것으로 나타났다. 75세를 초과하는 여성의 경우, 위약투여군에 비해 에스트로겐과 프로게스틴 복합투여군에서 치명적이지 않은 뇌졸중 및 침습성 유방암은 각각 년간 10,000명당 24명 대 75명 및 12명 대 52명으로 위험성이 증가하는 것으로 나타났다.

WHIMS 연구에서, 65~79세 자궁적출 여성 2,947명에게 결합형에스트로겐(1일 0.625mg) 또는 위약을 무작위로 투여했다; 81%(n=2,383)가 65~74세였고, 19%(n=564)가 75세 이상이었다. 대략 50%의 여성이 이전에 에스트로겐 대체요법을 받은 적이 없었다. 5.2년간의 평균 추적조사 결과, 치매 발병의 절대적 위험성은 에스트로겐 단독투여군에서 년간 10,000명당 37건, 위약투여군에서는 연간 10,000명당 25건이었다(상대위험도 1.49, 95% 신뢰구간 0.83~2.66).

WHIMS 연구의 두 번째 집단군은 65세 이상의 여성 4,532명으로 평균 4년간 진행되었으며, 82% (n=3,729)가 65~79세였고 18%(n=803)가 75세 이상으로 구성되었다. 대부분의 여성이(80%) 이전에 호르몬대체요법을 받지 않았다. 4년간의 평균 추적조사 후, 치매로 짐작되는 경우가 나타날 절대 위험성은 위약투여군이 년간 10,000명당 22건이었던 것에 비해 에스트로겐과 프로게스틴 복합투여군에서는 년간 10,000명당 45건이었다(상대위험도 2.05, 95% 신뢰구간 1.21~3.48). 알츠하이머병은 약물투여군과 위약투여군 모두에서 치매로 짐작되는 경우 중 가장 빈번한 종류였다. 결합형 에스트로겐 단독투여군에서 치매로 짐작되는 경우의 79%가 70세 이상의 여성에서 나타났고, 결합형 에스트로겐과 초산메드록시프로게스테론 복합투여군에서 치매로 짐작되는 경우의 82%가 70세 이상의 여성에서 나타났다.

두 가지 투여군에 대한 자료를 통합해 보면, 치매로 짐작되는 경우가 나타날 절대적인 위험성은, 위약투여군이 년간 10,000명당 23건이고 에스트로겐 대체요법 또는 호르몬 대체요법의 경우 년간 10,000명당 41건이었다(상대 위험도 1.76, 95% 신뢰구간 1.19~2.60).

에스트로겐-프로게스토겐 병용투여시 내분비 및 간기능 시험에 영향을 줄 수 있으므로 다음의 검사결과가 변화될 수 있다.

성인 및 소아에서 에스트로겐 함유 제제를 과량투여할 경우 구역, 구토, 유방압통, 어지럼증, 복통, 졸음/피로가 나타날 수 있고 여성에서 소퇴성 출혈이 나타날 수 있다. 특별한 해독제는 없으며 필요한 경우 대증요법으로 치료한다.

결합형에스트로겐(1일 0.625mg) 단독 또는 결합형에스트로겐과 초산메드록시프로게스테론의 복합투여(1일 0.625mg/2.5mg)의 유익성 및 위험성을 위약과 비교하여 평가하기 위하여, WHI는 건강한 폐경기 여성 약 27,000명을 두 개의 시험군에 등록하였다. 일차 평가변수는 치명적이지 않은 심근경색증(MI), 무증상 심근경색증, 관상동맥사와 같은 관상동맥 심질환(CHD)의 발생이었다. 일차 안전성 평가변수는 침습성 유방암의 발생이었다. 이 연구는 폐경증상에 대한 호르몬대체요법의 효과를 평가하지는 않았다.

에스트로겐 단독투여 시험군은, 뇌졸중의 위험성 증가가 나타났고 미리 정해진 일차평가변수에서 에스트로겐 단독투여의 위험성 및 유익과 관련하여 더 이상의 정보를 얻을 수 없다고 판단되었기 때문에 초기에 중단되었다.

6.8년간의 평균 추적조사 후, 10,739명의 여성(평균연령 63세, 50~79세)을 포함한 에스트로겐 단독투여 시험군의 결과를 아래 표에 나타냈다.

WHI 연구의 에스트로겐 단독투여 시험군에서, 관상동맥 심질환의 상대적 위험성에 대한 전체적으로 유의한 영향은 없었으나(상대위험도 0.95, 95%신뢰구간 0.79～1.16), 추적조사기간 초기에 관상동맥 심질환의 위험성이 약간 증가했다가 시간이 지나면서 감소했다고 보고되었다. 침습성 유방암 또는 결장직장암의 상대적 위험성에 대한 전체적으로 유의한 영향은 보고되지 않았다(침습성 유방암 : 상대위험도 0.80, 95% 신뢰구간 0.62～1.04, 결장직장암 : 상대위험도 1.08, 95% 신뢰구간 0.75～1.55). 에스트로겐의 사용은, 뇌졸중 및 심부정맥혈전증에 대해 통계적으로 유의한 위험성의 증가와 관련이 있었다(뇌졸중 : 상대위험도 1.37, 95% 신뢰구간 1.09～1.73, 심부정맥혈전증 : 상대위험도 1.47, 95% 신뢰구간 1.06～2.06). 폐색전증의 상대위험성은 유의하게 증가하지 않았다(상대위험도 1.37, 95%신뢰구간 0.90～2.07). 에스트로겐의 사용과 관련하여 대퇴골 골절(상대위험도 0.65, 95%신뢰구간 0.45～0.94), 척추골절(상대위험도 0.64, 95%신뢰구간 0.44～0.93) 및 총 골절(상대위험도 0.71, 95%신뢰구간 0.64～0.80)에 대해 통계학적으로 유의한 위험성의 감소가 각각 나타났다. 에스트로겐 단독투여 시험군에서 기타 원인(상대위험도 1.08, 95%신뢰구간 0.88～1.32) 또는 전체적인 사망률 위험성(상대위험도 1.04, 95%신뢰구간 0.88～1.22)에 대한 영향에 대한 보고는 없었다. 이러한 신뢰구간은 다중관점 및 다중비교로 보정하지 않았다.

WHI연구a의 에스트로겐 단독투여 시험군에서 나타난 상대적 및 절대적 위험성

사례

ERT와 위약의 상대적 위험성 (95%nCla)

ERT

(n=5,310)

위약

(n=5,429)

년간 10,000명당 절대적 위험성

관상동맥 심질환(CHD)b

치명적이지 않은 심근경색증(MI)b

관상동맥 심질환(CHD) 사망b

0.95(0.79~1.16)

0.91(0.73~1.14)

1.01(0.71~1.43)

53

40

16

56

43

16

뇌졸중c

1.37(1.09~ 1.73)

45

33

심부정맥혈전증b

1.47(1.06~2.06)

23

15

폐색전증b

1.37(0.90~2.07)

14

10

침습성 유방암b

0.08(0.62~1.04)

28

34

결장직장암c

1.08(0.75~1.55)

17

16

대퇴골골절c

0.65(0.45~0.94)

12

19

척추 골절c

0.64(0.44~0.93)

11

18

총 골절c

0.71(0.64~0.80)

144

197

기타 원인으로 인한 사망c,d

1.08(0.88~1.32)

53

50

총 사망c

1.04(0.88~1.22)

81

78

a 신뢰구간은 다중관점 및 다중비교로 보정하지 않았다.

b 평균 추적조사가 7.1년에 대한 종합적으로 판단된 결과에 근거한다.

c 7.1년간의 평균 추적조사에 근거한다.

d 유방암 또는 결장직장암, 확실한/잠재적인 관상동맥 심질환, 폐색전증, 또는 뇌혈관 질환으로 인한 것을 제외한 모든 사망

7.1년간의 평균 추적조사 후 에스트로겐 단독투여 시험군에서 관상동맥 심질환 발현에 대한 최종 판단된 결과들을 위약을 투여 받은 여성과 비교했을때 결합형 에스트로겐을 단독투여 받은 여성에서의 주요 관상동맥 심질환 발현(치명적이지 않은 심근경색증, 무증상 심근경색증, 그리고 관상동맥 심질환으로 인한 사망)에 대한 전체적인 차이가 보고되지 않았다.

에스트로겐과 프로게스틴 복합투여 시험군 또한 초기에 중단되었다. 미리 정해진 중단 규정에 따라, 투여 5.2년간의 평균 추적조사 후, 유방암 및 심혈관 질환의 증가된 위험성이 결장직장암 및 대퇴골 골절의 감소와 같은 특정 유익성을 초과하였다. 16,608명의 여성(평균연령 63세, 50~79세)을 포함하는 WHI의 에스트로겐과 프로게스틴 복합투여 시험군에 대한 5.6년간의 평균 추적조사 결과는 아래 표에 나타냈다. 이러한 결과는 평균 추적조사 5.6년 후 종합적으로 판단된 자료를 반영한다.

WHI연구의 에스트로겐과 프로게스틴 복합투여 후속연구에서, 관상동맥 심질환(CHD)의 위험성 증가가 호르몬 복합요법과 관련이 있었다(상대위험도 1.24, 95%신뢰구간 1.00～1.54). 이는 연구 첫 해에 가장 뚜렷이 나타났다(상대위험도 1.81, 95%신뢰구간 1.09～3.01). 호르몬 복합요법을 받은 여성에게서 침습성 유방암의 상대적 위험성이 증가했다(상대위험도 1.24, 95%신뢰구간 1.01～1.54). 후속연구에서 또한 통계학적으로 유의한 총 뇌졸중(상대위험도 1.31, 95%신뢰구간 1.02～1.68), 허혈성 뇌졸중(상대위험도 1.44, 95%신뢰구간 1.09～1.90), 심부정맥혈전증(상대위험도 1.95, 95%신뢰구간 1.43~2.67) 및 폐색전증(상대위험도 2.13, 95%신뢰구간 1.45~3.11)의 상대적 위험성 증가가 보고되었다. 위약에 비하여, 3년 후 에스트로겐과 프로게스틴 복합투여는 골 밀도(bone mineral density)를 증가시키는 것으로 나타났다(3.7% 대 0.14%, P<0.001). 대퇴골 골절(상대위험도 0.67, 95%신뢰구간 0.47～0.96), 척추골절(상대위험도 0.65, 95%신뢰구간 0.46～0.92), 팔/손목 골절(상대위험도 0.71, 95%신뢰구간 0.59～0.85), 그리고 총 골절(상대위험도 0.76, 95%신뢰구간 0.69～0.83)의 통계학적으로 유의한 상대적 위험성 감소는 에스트로겐과 프로게스틴 복합투여와 관련 있었다.

호르몬 복합요법 사용자에게서 결장직장암이 진단되었을 때 더 진행된 상태이기는 했으나, 에스트로겐과 프로게스틴의 복합투여는 침습성 결장직장암의 위험성을 통계학적으로 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다(상대위험도 0.56, 95% 신뢰구간 0.38~0.81). 추가의 분석자료로부터, 호르몬 복합 대체요법과 위약을 투여받은 환자에서 자궁내막암(상대위험도 0.81, 95%신뢰구간 0.48～1.36) 또는 경부암(상대위험도 1.44, 95% 신뢰구간 0.47～4.42)에 대한 상대적인 위험성이 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.

5.2년간의 평균 추적조사 후, 에스트로겐과 프로게스틴 복합투여 후속연구에서 기타 원인들에 의한 사망(상대위험도 0.92, 95% 신뢰구간 0.74～1.14)에 통계학적으로 유의한 영향이 보고되지 않았고, 총 사망 위험(상대위험도 0.98, 95% 신뢰구간 0.82～1.18)에 대해 아무런 영향도 없었다. 이러한 신뢰구간은 다중관점 및 다중비교로 보정하지 않는다.

WHI연구의 에스트로겐과 프로게스틴 투여 시험군에서 평균 5.6년에 나타난 상대적 및 절대적 위험성a

사례

HRT와 위약의 상대적 위험성 (95%nCla)

HRT

(n=8,506)

위약

(n=8,102)

년간 10,000명당 절대적 위험성

관상동맥 심질환(CHD)

치명적이지 않은 심근경색증(MI)

관상동맥 심질환(CHD) 사망

1.24(1.00~1.54)

1.28(1.00~1.63)

1.10(0.70~1.75)

39

31

8

33

25

8

총 뇌졸중

1.31(1.02~1.68)

31

24

허혈성 뇌졸중

1.44(1.09~1.90)

26

18

심부정맥혈전증

1.95(1.43~2.67)

26

13

폐색전증

2.13(1.45~3.11)

18

8

침습성 유방암ac

1.24(1.01~1.54)

41

33

침습성 결장직장암

0.56(0.38~0.81)

9

16

자궁내막암

0.81(0.48~1.36)

6

7

자궁경부암

1.44(0.47~4.42)

2

1

대퇴골골절

0.67(0.47~0.96)

11

16

척추골절

0.65(0.46~0.92)

11

17

팔/손목 골절

0.71(0.59~0.85)

44

62

총 골절

0.76(0.69~0.83)

152

199

a 종합적으로 판단된 자료에 근거한 결과이다. 사망률 자료는 판단된 자료의 일부는 아니었지만 5.2년간 추적조사 자료가 모든 원인의 사망률에 있어서 투여군들 간에 아무런 차이가 없음을 나타냈다(상대위험도 0.98, 95% 신뢰구간 0.82~1.18).

b 신뢰구간은 다중관점 및 다중비교로 보정하지 않았다.

c 상피내(in-situ) 유방암을 제외한 전이성(metastatic) 및 비전이성(non-metastatic)유방암을 포함