1. 경 고 1) 이 약은 항히스타민제, 진정 수면제 또는 항부정맥제의 간대사에 영향을 주므로 병용투여시 심각하거나 생명을 위협하는 이상반응이 발생할 수 있다. 2) 알레르기 반응 : 담마진, 피부 발진, 기관지연축, 혈관부종을 포함한 알레르기 반응이 보고되었다. 아나필락시스 및 스티븐스존슨증후군이 드물게 보고되었다. 3) 간 : 정상 상한치의 5배를 초과하는 간의 아미노전이효소 상승, 임상적 간염, 황달이 리토나비르 단독 또는 다른 항바이러스제와 병용투여된 환자에서 발생하였다. 원래 B형 또는 C형 간염이 있는 환자에서 아미노전이효소 상승의 위험이 높을 수 있다. 따라서 기존에 간 질환, 간 효소 이상, 또는 간염이 있는 환자에서 리토나비르의 투여는 주의하여야 한다. 몇몇 치명적인 증례를 포함하여 간기능장애가 시판후 보고되었으며 일반적으로 여러 가지 약물을 동시에 복용하거나/및 진행성 AIDS가 있는 환자에서 발생하였다. 명확한 인과 관계는 확립되지 않았다. 4) 췌장염 : 췌장염은 고중성지방혈증이 발달한 환자를 포함하여 리토나비르 요법을 받고 있는 환자에서 관찰되었다. 몇몇 경우에서는 치명적이었다. 진행성 HIV 질환 환자들은 중성지방 상승 및 췌장염에 대한 위험이 증가할 수 있다. 췌장염을 암시하는 임상적 증상(오심, 구토, 복통) 또는 실험실 검사치(혈청 리파아제 또는 아밀라아제 수치)의 이상이 발생한다면 췌장염을 고려해 보아야 한다. 이러한 징후 또는 증상을 나타내는 환자들은 평가되어야 하며 췌장염의 진단이 내려진다면 리토나비르 요법을 중단하여야 한다. 5) 당뇨병/고혈당증 : 새로운 당뇨병 발현, 기존 당뇨병의 악화, 고혈당은 프로테아제 억제제(protease inhibitor) 요법을 받고 있는 HIV-감염 환자에서 시판후 감시동안 보고되었다. 몇몇 환자들은 이러한 증례의 치료를 위해 인슐린 또는 경구혈당강하제의 투여 시작 또는 용량 조절을 필요로 하였다. 몇몇 경우에서 당뇨병성 케톤산증이 발생하였다. 프로테아제 억제제 요법을 중단한 이런 환자들 중 몇몇의 경우에서 고혈당증이 지속하였다. 이러한 증례는 임상시험동안 자발적으로 보고되었으므로 추정 빈도는 가능하지 않으며 프로테아제 억제제 요법과 이러한 증례 사이의 인과 관계가 확립되지 않았다. 혈당 모니터링이 고려되어야 한다. 6) 약물 상호작용 항통풍제 : 콜키신을 리토나비르와 같은 강력한 CYP3A 억제제와 병용 투여 시 생명을 위협하고 치명적인 약물 상호작용이 보고되었다(2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것 및 6.상호작용 항 참고). 항정신병제제 : 리토나비르와 쿠에티아핀은 병용투여하지 않는다. 리토나비르는 CYP3A를 억제하므로, 쿠에티아핀의 혈중농도가 상승하여 쿠에티아핀 관련 독성을 초래할 수 있다. 코르티코스테로이드 : 리토나비르와 플루티카손 또는 다른 CYP3A에 의해 대사되는 글루코코르티코이드의 병용투여는 그 잠재적 유익성이 쿠싱 증후군 및 부신 억제를 포함한 전신 코르티코스테로이드 영향의 위험성을 상회하지 않는 한 권장되지 않는다. PDE5 저해제 : 리토나비르와 아바나필의 병용투여는 권장되지 않는다. 리토나비르를 투여중인 환자에게, 발기부전의 치료를 위하여 실데나필, 타다라필, 바데나필을 처방할 때 특별히 주의한다. 리토나비르와의 병용투여는 실질적으로 이러한 약물들의 농도를 상승시켜 저혈압, 발기 지속과 같은 이상반응이 증가할 수 있다. 폐동맥 고혈압 환자들에게 이 약과 실데나필의 병용 투여는 금기이다. 생약제제 : 세인트 존스 워트(Hypericum perforatum)를 함유하는 제제와의 병용투여시 리토나비르의 혈장 농도가 감소할 수 있으므로 리토나비르를 투여중인 환자는 이 약과 병용투여해서는 안된다. 이는 치료 효과 소실 및 내성 발생을 초래할 수 있다. HMG-CoA 환원효소 저해제 : HMG-CoA 환원효소 저해제인 심바스타틴 및 로바스타틴은 대사시 CYP3A에 매우 의존적이므로 이 약물들과 리토나비르와의 병용투여는 횡문근융해를 포함한 근육병증의 위험을 높일 수 있으므로 금기이다. CYP3A4에 의한 대사 영향이 조금 덜 한 아토르바스타틴과 리토나비르를 병용투여시 주의하여야 하며 용량 감소를 고려하여야 한다. 로수바스타틴의 배설은 CYP3A에 의존적이지 않지만, 리토나비르와 병용투여시 로수바스타틴의 상승이 보고되었다. HMG-CoA 환원효소 저해제 투여가 필요하다면 프라바스타틴 또는 플루바스타틴이 권장된다. 알파1-아드레날린수용체 길항제 : 케토코나졸, 기타 CYP3A4 억제제, 알푸조신과의 약물 상호작용 결과에 근거하여, 리토나비르(600mg 1일 2회)와 병용투여시 알푸조신 농도가 유의하게 증가할 수 있다. 따라서 알푸조신과 리토나비르는 병용투여되어서는 안된다. 항미코박테리아약 : 사퀴나비르/리토나비르와 리팜피신을 병용투여시 간의 아미노전이효소 증가에서 나타나듯이 중증의 간독성 위험으로 인하여 세 약물을 동시에 투여해서는 안된다. 베다퀼린과 강한 CYP3A4 억제제의 병용투여 시 베다퀼린의 전신 노출이 증가될 수 있으며, 이것은 잠재적으로 베다퀼린 관련 이상약물반응의 위험을 증가시킬 수 있다(6. 상호작용 항 참고). 베다퀼린은 병용투여의 유익성이 위험성을 상회할 때에만 신중하게 리토나비르와 사용되어야 한다. 아울러 자주 심전도(ECG) 모니터링 및 트랜스아미나제 모니터링이 권장된다. 델라마니드와 강한 CYP3A4 억제제(리토나비르)의 병용투여 시 델라마니드 대사체의 노출이 증가할 수 있으며, 이는 QTc 연장과 관련된다. 그러므로 델라마니드는 병용투여의 유익성이 위험성을 상회할 때에만 신중하게 리토나비르와 사용되어야 하며, 델라마니드와 리토나비르의 병용투여가 필요하다고 고려될 시에는 델라마니드 치료 전 기간에 걸쳐 자주 심전도(ECG) 모니터링할 것이 권장된다(6. 상호작용 항 참고). 프로테아제 억제제 : 이 약을 다른 프로테아제 억제제와 병용투여시 해당 프로테아제 억제제의 허가사항 및 임상시험정보를 참고하여야 한다. 리토나비르 200mg과 티프라나비르의 병용투여는 몇몇 치명적인 증례를 포함한 간염 및 대상부전 간 질환의 보고와 연관되어 있다. 만성 B형간염과 C형간염에 동시 감염된 환자들에게서 간독성 위험이 증가되어 추가적인 이상반응이 보고되고 있다. 2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것 1) 이 약 또는 이 약에 함유되어 있는 성분에 과민증 환자 2) in vitro 시험에서 이 약은 시토크롬 P450에 의한 대사를 억제하는 것으로 나타났다. 주로 문헌조사에 의하면 이 약은 시토크롬 P450에 의해 대사되는 약물의 혈중농도를 현저히 상승시키는 것으로 나타났다. 이 약과 병용투여가 금기인 약물을 표 1에 나열하였다. 표 1. 이 약과 병용투여 금기인 약물들 약물분류 이 약과 금기인 약물 임상적 의견 알파1-아드레날린수용체 길항제 알푸조신염산염 저혈압의 가능성 항협심증제 라놀라진 중대한 및/또는 생명을 위협하는 반응의 가능성 항부정맥약 아미오다론, 베프리딜, 드로네다론, 플레카이니드, 프로파페논, 퀴니딘, 엔카이니드 심부정맥의 가능성 항생제 푸시드산 간염 또는 골수억제와 같은 푸시드산과 관련된 유해사례 증가의 가능성 항암제 아팔루타마이드 아팔루타마이드는 중등도에서 강한 CYP3A4 유도제로 이는 리토나비르 수치의 감소 및 바이러스 반응의 상실을 야기할 수 있다. 또한 리토나비르와 병용 시 아팔루타마이드 노출이 증가할 수 있으며 이는 발작을 포함한 중대한 이상 사례로 이어질 수 있다. 베네토클락스 베네토클락스의 혈장 농도를 증가시켜 치료 시작 시와 용량 증량 기간 동안 종양 용해 증후군의 위험성이 증가할 수 있다. 항진균제 보리코나졸 보리코나졸의 혈장농도를 감소시켜 항진균 효과를 상실시킬 수 있다. 항통풍제 콜키신 신장애 및/또는 간장애 환자들에서 중대한 및/또는 생명을 위협하는 이상반응의 가능성 항히스타민제 아스테미졸, 테르페나딘 아스테미졸과 테르페나딘의 혈장 농도를 상승시켜, 이 약으로 인한 심각한 부정맥의 위험성을 증가시킨다. 항정신병약 블로난세린 블로난세린과 관련된 것으로 알려진 신경학적 또는 기타 독성의 빈도 및 강도가 증가할 수 있다. 루라시돈 중대한 및/또는 생명을 위협하는 이상반응의 가능성 피모짓 심장 부정맥의 가능성 맥각알칼로이드 디히드로에르고타민, 에르고노빈, 에르고타민, 메틸에르고노빈 혈관 경련 및 조직 허혈 로 나타나는 급성 맥각 독성의 시판 후 보고가 이 약과 디히드로에르고타민, 에르고노빈, 에르고타민, 메틸에르고노빈의 병용 투여와 연관되어 보고되었다. 생약제제 세인트 존스 워트(Hypericum perforatum) 이 약과의 병용투여는 리토나비르 수치의 감소 및 바이러스 반응의 상실 및 리토나비르 또는 단백분해효소억제제 약물계열에 대한 저항성을 야기할 수 있다. HMG-CoA 환원효소 저해제 로바스타틴, 심바스타틴 횡문근 융해를 포함한 근육 병증의 가능성 지속성 베타-아드레날린수용체 길항제 살메테롤 살메테롤과 연관된 심혈관계 이상반응의 위험성이 증가할 수 있다. PDE5 저해제 폐동맥 고혈압의 치료에 사용되는 경우 실데나필 실데나필과 관련된 이상반응(저혈압 및 실신 등)의 가능성 증가 진정/수면제 미다졸람, 트리아졸람, 알프라졸람, 클로라제핀산, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 졸피뎀 진정작용의 연장 또는 증가, 호흡저하 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 이 약은 주로 간에서 대사되므로 간장해가 있는 환자에 투여시에는 주의를 기울여야 한다. 2) 혈우병환자 : 프로테아제 억제제를 투여한 A형 및 B형 혈우병환자에서 일시적인 피부혈종 및 혈관절증을 포함한 출혈증가가 보고되었다. 몇몇의 환자에게는 제8혈액응고인자(factor VIII)를 추가로 투여하였다. 보고된 증례 중 절반 이상이 프로테아제 억제제 투여를 계속하거나 재개되었다. 이 약과의 상호관계는 가정되어 있으나, 작용기전은 확립되지 않았다. 3) 지방 재분포 : 중심부 비만, 후경부(dorsocervical) 지방 비대(buffalo hump), 말초성 소모, 안면 소모, 흉부 비대, 쿠싱양 외모를 포함한 체지방의 재분포/축적이 항레트로바이러스 요법을 받는 환자에서 관찰되었다. 현재 이러한 증상의 작용기전 및 장기간 동안의 결과는 알려져 있지 않으며 인과 관계도 확립되어 있지 않다. 4) 지질 장애 : 리토나비르 단독 요법 또는 사퀴나비르와의 병용요법은 전체 중성지방 및 콜레스테롤 농도를 실질적으로 증가시킬 수 있었다. 리토나비르 요법을 시작하기 전 및 치료동안 주기적으로 중성지방 및 콜레스테롤 시험을 실시하여야 한다. 지질 장애는 임상적으로 적절하게 관리한다. 5) 면역 재구성 증후군 : 이 약을 포함하여 항레트로바이러스 병용 치료를 받는 환자에게서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다. 또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환(그레이브스병, 다발성근염, 길랑바레증후군 등)이 보고되었다. 그러나, 발병 시기는 다양하며, 치료 시작 후 몇 달 뒤에 발생할 수도 있다. 6) PR 간격 연장 : 리토나비르는 몇몇 환자에게서 무증상의 약간의 PR 간격 연장을 일으키는 것으로 나타났다. 리토나비르를 투여받고 있는 환자 중, 구조적 심장 질환 및 이미 존재하는 전도 시스템의 장애를 겪고 있는 환자나 PR 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물(베라파밀 또는 아타자나비르)을 투여 받고 있는 환자에게서, 드물게 이도 또는 삼도 방실차단이 보고되었다. 이러한 환자들에게 리토나비르를 투여 시 주의를 기울여야 한다. 5. 일반적 주의 이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 없다. 어지러움은 운전 및 기계 조작시 고려해야 할 알려진 바람직하지 않은 효과이다. 7. 임부에 대한 투여 및 생식독성 많은 수(6,100명의 출생아)의 임부가 임신 기간 동안 이 약에 노출되었다. 이 중, 2,800명의 출생아가 제 1 삼분기에 노출되었다. 이 자료에서 이 약은 주로 병용 요법으로 사용되어, 치료적 용량이 아닌 다른 단백분해효소 억제제 (Protease Inhibitor)에 대한 약동학적 증강제로서 저용량으로 사용되었다. 이 약은 외부 대조군에서 관찰된 비율과 비교할 때, 선천성 이상 비율이 증가하지 않았다. 리토나비르는 랫트에서 경구투여시 수컷에 대하여는 125mg/kg/일 (평균 AUC 61μg·hr/mL)까지, 암컷에 대해서는 75mg/kg/일 (91μg·hr/mL)까지는 생식에 영향을 나타내지 않았다. 보다 고용량은 간독성 때문에 투여할 수 없었다. 랫트 및 토끼를 이용한 동물실험에서 이 약 투여와 관련된 기형은 관찰되지 않았다. 랫트에서 모체에 75mg/kg/일 (평균 AUC 45μg·hr/mL) 투여시 발생학적인 독성(조기 흡수[resorptions], 태아의 체중감소, 골화지연, 발생변이)이 관찰되었다. 또한 랫트에 35mg/kg/일 (34μg·hr/mL) 투여시 잠복고환증(cryptorchidism)의 발생율이 약간 증가되었다. 토끼에서는 110 mg/kg/일의 용량에서 발생학적인 독성(흡수, 동복자(同腹仔) 크기 감소, 태아의 체중감소)이 관찰되었다. 그러나 임부에 대한 적절하고도 잘 조절된 연구는 없으며 동물에 대한 생식독성 연구결과가 항상 사람에서의 반응을 예측할 수 있는 것은 아니므로 이 약은 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 임부에게 투여할 수 있다. 8. 수유부에 대한 투여 제한적인 자료에서 이 약이 모유 중에 존재함이 보고되었다. 이 약이 모유를 먹는 신생아/영아 또는 모유 생성에 미치는 영향에 대한 정보는 없다. 모유를 먹는 신생아/영아에서의 HIV-전염(HIV 음성 상태에서), HIV-내성 발현(HIV 양성 상태에서), 중대한 이상반응의 가능성 때문에 이 약을 투여 중인 산모는 수유하지 않도록 한다. 9. 소아에 대한 투여 12세 이하의 어린이에 대해서는 이 약 투여로 기대할 수 있는 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여할 수 있다. 1개월에서 21세의 HIV-감염 환자에서의 임상시험 및 시판후 경험을 통하여 항바이러스 활성 및 이상반응 프로필은 성인 환자에서와 유사하였다. 10. 임상검사치에의 영향 성인 이 약에 의해 중성지방, sGOT, sGPT, GGT, CPK 및 요산(uric acid)치가 변화되므로, 이 약을 투여하기 전 및 정기적으로 혹은 투여하는 동안 증상이 나타나는 경우 적절한 임상병리적 검사를 실시 할 것.(표5 참조) 표 5. 제2상/3상 임상시험에서 임상검사치가 상한치를 초과한 성인 환자수 검 사 항 목 한 계 치 증 례 수 % 임상화학적 검사 포도당(Glucose) (high) > 250 mg/dL 6 1 포도당(Glucose) (low) < 40 mg/dL 1 <1 혈중요소성질소(BUN) (high) > 120 mg/dL 0 0 크레아티닌(Creatinine) (high) > 3.6 mg/dL 1 <1 요산(Uric Acid) (high) > 12 mg/dL 20 2 나트륨(Sodium) (high) > 157 mEq/L 2 <1 나트륨(Sodium) (low) < 123 mEq/L 2 <1 칼륨(Potassium) (high) > 6 mEq/L 5 <1 칼륨(Potassium) (low) < 3 mEq/L 15 2 염소(Chloride) (high) < 122 mEq/L 4 <1 염소(Chloride) (high) > 84 mEq/L 1 <1 총칼슘(Calcium, total) (high) > 12.6 mEq/L 1 <1 총칼슘(Calcium, total) (low) < 6.9 mg/dL 8 1 무기인(Inorg, Phosphorus) (high) > 7.0 mg/dL 1 <1 무기인(Inorg, Phosphorus) (low) < 1.4 mg/dL 0 0 마그네슘(Magnesium) (high) > 2.9 mEq/L 10 1 마그네슘(Magnesium) (low) < 1.0 mEq/L 5 <1 알부민(Albumin) (high) > 6.7 g/dL 0 0 알부민(Albumin) (low) < 2 g/dL 2 <1 총빌리루빈(Total Bilirubin) (high) > 3.6 mg/dL 11 1 알칼리성 인산분해효소(Alkaline Phosphatase) (high) > 550 IU/L 10 1 sGOT, (AST) (high) > 180 IU/L 37 4 sGPT, (ALT) (high) > 215 IU/L 53 6 LDH (high) > 1170 IU/L 5 <1 GGT (high) > 300 IU/L 102 12 콜레스테롤(cholesterol) (high) > 5 ×ULN¹ 0 0 중성지방(Triglyceride) (high) > 1000 IU/L 69 7 아밀라아제(Amylase) (high) > 2 ×ULN¹ 20 2 CPK (high) > 1000 ×IU/L 71 8 혈액학적검사 혈색소(Hemoglobin) (high) > 21 g/dL 0 0 혈색소(Hemoglobin) (low) > 8 g/dL 23 3 헤마토크릿(Hematocrit) (low) < 30 % 77 8 적혈구(RBC) (low) > 3.0 ×1012/L 89 9.5 백혈구(WBC) (high) < 25 × 109/L 8 1 백혈구(WBC) (low) < 2.5 ×109/L 146 16 혈소판수(Platelet Count) (low) < 20 ×109/L 4 <1 호중구(Neutrophils) (high) > 20 ×109/L 9 1 호중구(Neutrophils) (low) < 0.5 ×109/L 25 3 호산구(Eosinophils) (high) > 1.0 ×109/L 15 2 프로프롬빈 시간(Prothrombin Time) (high) > 1.5 ×ULN1 6 1 활성 부분트롬보플라스틴시간 (Activated Partial Thromboplastin Time) (high) > 2.3 ×ULN1 3 <1 ¹ULN = 정상범위의 상한치(Upper limit of the normal range) 11. 과량 투여 1) 급성 과량투여: 사람이 이 약을 과량복용한 경우는 드물며, 한 명의 환자가 임상시험중에 본제를 2일 동안 1,500mg/일 복용한 경우가 있었다. 이 환자의 경우 과량복용시 지각이상이 보고되었으며, 용량을 감소시킨 후에는 제거되었다. 리토나비르는 경구복용시에는 급성독성의 정도가 낮다. ALD와 LD50치는 마우스와 랫트 모두에서 2,500 mg/kg이상이었으며, 무영향량은 마우스의 경우에는 200 mg/kg, 랫트의 경우에는 250 mg/kg이었다. 신부전 및 호산구증가증이 시판후 조사에서 리토나비르의 과량투여에서 보고되었다. 2) 과량투여시의 처치: 특별한 해독제는 없으며, 환자의 임상상태 관찰과 바이탈사인의 모니터링 등 일반적인 보조요법을 실시한다. 만약, 필요하다면 위세척을 하거나 약용탄을 투여하여 흡수되지 않은 약물을 제거한다. 리토나비르는 간에서 주로 대사되고 단백결합율이 높아 약물을 제거하기 위해서 투석을 실시하는 것은 유의할 만한 이득은 없다. 12. 적용상의 주의사항 가능하다면 이 약은 음식과 함께 복용할 것. 환자는 처방된 대로 이 약을 매일 복용하여야 하며, 의사와 상의 없이 용량을 변경하거나 복용을 중단하지 말 것. 만약 복용을 빠뜨린 경우에는 가능한 한 빨리 다음 용량을 복용할 것. 그러나 복용을 빠뜨렸다고 해서 다음에 복용할 용량을 2배로 하지 말 것. 이 약은 병용투여하는 약물과 상호작용을 할 수 있으므로 복용중인 약물을 의사에게 빠짐없이 알려야 한다. 13. 내성/교차내성 프로테아제 억제제들 사이에서 HIV가 교차내성이 있을 가능성에 대해서는 완전히 조사되지 않았다. 그러므로 이 약 투여로 인하여 동시 투여하였거나 혹은 연이어 투여한 프로테아제 억제제의 활성에 영향을 미칠지에 대해서는 알려져 있지 않다. 14. 발암성 및 변이원성 S. typhimurium 및 E. coil를 사용한 에임스(Ames)의 박테리아 복귀돌연변이시험(bacterial reverse mutation assay), 마우스 림포마 시험(mouse lymphoma assay), 마우스소핵시험(mouse micronucleus test), 및 사람의 림프구에서의 염색체이상시험(chromosomal aberration assays) 등의 in vitro 및 in vivo시험에서 변이원성을 나타내지 않았다. 또한 랫트 및 마우스에서의 발암성시험에서 리토나비르는 시험용량에서 직접 작용하는 발암성 물질이 아닌 것으로 나타났다. 고용량 200mg/kg/day를 투여 받은 수컷 마우스에서 간세포 샘종이 증가하여 발생하였다. 비-유전독성 물질과 관련 있는 마우스 간에서의 이러한 종양은 사람 간의 반응과 관련성이 거의 없을 것으로 고려된다. 16. 기 타 이 약은 HIV감염증을 완치하는 약은 아니며, 기회감염을 포함한 HIV감염과 관련된 질환이 계속 나타날 수 있음을 환자에게 알려주어야 한다. 그리고 현재까지는 이 약의 장기간의 효과는 알려져 있지 않음을 알려주어야 한다. 또한 이 약을 복용한다고 하여 성적인 접촉이나 혈액 등을 통하여 타인에게 HIV를 감염시킬 위험을 경감시키는 것은 아님을 주지시켜야 한다.

노비르정(리토나비르)

효능/효과