할돌데카노아스주사(할로페리돌데카노에이트)

1) 외국에서 실시된 인지증에 관련된 정신병증상(승인 외 효능ㆍ효과)를 지닌 고령의 환자를 대상으로 한 17가지 임상 시험에서 비정형 항정신병약 투여군은 위약(placebo) 투여군과 비교하여 사망률이 1.6～1.7배 높았다는 보고가 있다. 또한 외국에서의 역학조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다(일반적주의 2)항 참조).

2) 이 약을 투여 중인 환자에서 급성사망, QTc 간격 연장 및 토르사드 드 포인트(Torsades de Pointes, TdP) 사례가 보고되었다. 이 약을 권장 용량보다 고용량으로 투여하거나 QTc 간격이 500 msec 이상인 환자에게 사용하는 경우 혹은 정맥투여하는 것은 QTc 간격 연장 및 토르사드 드 포인트(Torsades de Pointes, TdP)의 위험을 더 높이는 것과 관련이 있다고 보여진다. 이들 사례는 다른 소인이 없는 상태에서 보고된 것이지만, QTc 간격 연장의 소인(QT연장증후군, 특히 저칼륨혈증 및 저마그네슘혈증 등 전해질불균형, QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물, 심혈관계 질환, 갑상선기능저하증, QTc 간격 연장가족력)이 있는 환자를 치료하는 경우 특별한 주의가 요구된다. 이 약은 정맥투여하지 말아야 한다.

3) 뇌혈관 질환 이상반응 위험 증가 : 일부 비정형 항정신병 약물을 복용하고 있는 치매환자에 대한 무작위, 위약대조 임상 시험 결과 뇌혈관 질환 발생 위험이 세 배 가량 증가하는 것으로 나타났다. 관찰연구에서 항정신병 약물에 노출된 노인환자의 뇌졸중 비율은 항정신병 약물에 노출되지 않은 환자에 비해 뇌졸중 비율이 증가하였다. 할로페리돌을 포함한 모든 부틸로페논계 약물에서 이러한 위험은 증가할 수 있다. 위험률이 높아지는 이유는 알려져 있지 않다. 다른 항정신병 약물을 사용하거나 다른 환자군에 사용할 경우에도 이런 현상이 나타날 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약을 뇌졸중 위험요소를 가진 환자에게 사용할 때 각별한 주의를 기울여야 한다.

4) 정맥혈전증 위험 : 항정신병 약물 사용시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방 조치를 취해야 한다.

5) 앰플주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어, 부작용을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화될 수 있도록 신중하게 절단사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의할 것

6) 벤질알코올은 조숙아에게서 치명적인 가쁜 호흡증상과 연관이 있는 것으로 보고되었다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 및 이 약의 성분(참기름 포함) 또는 부티로페논계 약물 및 그 유사화합물에 과민증 환자

2) 중증의 우울상태 및 혼수상태 환자

3) 알코올, 바르비탈계 약물 및 마취제 등에 의한 중추신경억제 환자

4) 중증의 심부전 환자(심근에 대한 장애 작용, 혈압강하가 보고되어 있다.)

5) 파킨슨병 환자(추체외로증상이 악화될 수 있다.)

6) 루이소체치매 환자

7) 진행성 핵상안근 마비 환자

8) 기관지폐렴 환자

9) 에피네프린 투여중인 환자

10) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인, 수유부

11) 신생아, 미숙아(벤질알코올을 함유하고 있다.)

12) QTc간격을 연장시키는 약물을 투여하고 있는 환자 [6. 상호작용 1)항 참조]

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간·신장애 환자

2) 심혈관질환, 저혈압 또는 이러한 증상이 의심되는 환자(일시적인 혈압강하가 나타날 수 있다)

3) 간질 등의 경련성 질환, 또는 그 병력이 있는 환자(경련역치를 저하시킬 수 있다.)

4) 갑상선기능 항진증ㆍ저하증 환자

5) 항응고제를 투여중인 환자

6) 과민증 또는 약물과민증의 병력이 있는 환자

7) 유·소아

8) 탈수·영양불량상태 등을 수반하는 신체적 피폐가 있는 환자

9) 크롬친화세포종 환자

10) 우울증 환자

11) QT증후군, 저칼륨혈증 환자

12) 프롤락틴 의존성 종양 환자

13) 협우각형 녹내장 환자

14) 중증의 근무력증 환자

15) 전립선 비대 환자

16) 고령자

5. 일반적 주의

1) 이 약을 포함하는 항정신병약을 투여 받는 정신질환 환자에서 드물게 돌연사가 보고되었다. 드물게 돌연사가 보고된 것 외에, 할로페리돌에 의한 QTc연장 및/또는 심실부정맥이 매우 드물게 보고되어 있다. 이는 고용량 및 위험인자가 있는 환자에서 더욱 빈번히 발생하였다. 할로페리돌 투여 중 QTc연장이 관찰되었으므로 QTc연장의 소인(QT연장증후군, 저칼륨혈증, 전해질불균형, QTc를 연장시키는 것으로 알려진 약물, 심혈관계 질환, 갑상선기능저하증, QTc연장가족력)이 있는 환자의 경우 주의한다. 고용량 또는 비경구적 사용, 특히 정맥투여시 QTc연장 및/또는 심실부정맥의 위험이 증가할 수 있다. 이 약은 정맥투여하지 않는다. 빈맥과 저혈압(기립성 저혈압 포함)이 간헐적으로 보고되었다.

2) 항정신병약을 투여 받은 고령의 치매 관련 정신병 환자는 사망 위험이 증가한다. 17건의 위약대조군 시험(기간을 10주로 지정, 대부분 비정형적 항정신병 약물을 투여한 환자임)을 분석한 결과, 약물투여군의 환자가 위약투여군의 환자에 비해 1.6 내지 1.7배 높은 사망 위험을 나타냈다. 전형적 10주 대조군 시험의 전반적 과정에서, 약물투여군 환자의 사망위험률은 약 4.5%였고, 위약투여군 환자의 사망위험률은 약 2.6%였다. 사망의 원인은 다양하였으나, 대부분은 사실상 심혈관성(예, 심장부전, 돌연사) 또는 감염성(예, 폐렴)이었다. 관찰연구에서는 비정형적 항정신병 약물과 유사하게 정형적 항정신병 약물의 투여도 사망률을 증가시킬 수 있음을 시사하였다. 관찰연구 중 증가된 사망률의 어떤 소견이 환자의 일부 특징에 반대되는 항정신병 약물에 의한 것인지에 대한 범위는 명확하지 않다.

3) 다른 항정신병 약물과 마찬가지로, 이 약은 신경이완제악성증후군(고열, 전신성 근육경직, 자율신경불안증 및 의식변화, 혈청 크레아틴 인산활성효소 증가 등으로 특징되는 드문 특이반응)과 관련이 있다. 고열은 종종 이 증후군의 초기 증후가 된다. 항정신병 치료는 즉시 중단되어야 하고, 적절한 보조요법과 주의 깊은 모니터링을 시작하여야 한다.

4) 모든 항정신병 약물과 마찬가지로, 장기치료환자 또는 약물 중단 환자의 일부에서 지발성운동장애가 일어날 수 있다. 이 증후군은 주로 혀, 얼굴, 입 또는 턱의 불수의적인 리드미컬한 움직임이 주요 특징이다. 이 소견은 일부 환자에서는 영구적일 수도 있다. 이 증후군은 치료가 재시작될 때, 용량을 증가시킬 때 또는 다른 항정신병 약물로 변경할 때에 마스킹 될 수도 있다. 치료는 가능한 빨리 중단되어야 한다.

5) 모든 항정신병 약물과 마찬가지로, 추체외로증후군(예, 진전, 경직, 침과다분비, 운동완만, 정좌불능증, 급성 근육긴장이상)이 일어날 수 있다. 필요시에 항콜린성 항파킨슨 약물이 처방될 수 있으나, 예방적인 목적으로서 일상적으로 처방되어서는 안된다. 항파킨슨 약물의 병용투여가 필요할 경우, 병용투여할 약물이 이 약에 비해 배설이 더 빠를 경우에는 이 약을 중단한 후에 투여를 계속하여 추체외로증후군의 발병 또는 악화를 막을 수 있도록 한다. 임상의는 항파킨슨 약물을 비롯한 항콜린성 약물이 이 약과 병용투여될 경우 안내압을 증가시킬 가능성이 있음을 명심하여야 한다.

6) 이 약에 의해 발작이 야기될 수 있는 것으로 보고되었으므로 간질, 경련의 소인(예 : 알코올금단증상, 뇌손상 등)이 있는 환자의 경우 주의한다.

7) 할로페리돌은 간을 통해 대사되므로, 간 손상이 있는 환자에게는 용량 조절이 권장되며, 신중히 투여하여야 한다. 간 기능 이상 또는 간염, 가장 빈번히 담즙정체의 단독사례들이 보고된 바 있다.

8) 티록신에 의해 할로페리돌의 독성이 증강될 수 있으므로 갑상선기능 항진증 환자의 경우 신중히 투여하고, 언제나 정상 갑상선기능을 얻기 위한 치료를 동반하여야 한다. 항정신병 약물의 호르몬성 효과는 고프로락틴혈증을 포함하며, 이는 유즙분비, 여성형 유방 및 희발월경 또는 무월경을 유발할 수도 있다. 매우 드물게 저혈당증 및 항이뇨호르몬분비이상증후군이 보고된 바 있다.

9) 모든 항정신병약과 같이 우울증이 주증상인 경우에는 이 약을 단독으로 투여하지 않는다. 우울증과 정신병이 동반된 경우에는 항우울약을 병용투여할 수 있다.

10) 항파킨슨제를 병용투여할 경우에는 이 약의 반감기가 매우 길기 때문에 이 약 최종 주사 후 최소한 2-3주 후까지 투여를 지속시켜야 한다.

11) 항정신병약의 장기투여가 필요한 만성 정신병 환자에게 사용한다. 과거의 치료에서 항정신병약의 투여에 의해 증상이 안정되었던 경험이 있는 환자에게 투여하는 것이 바람직하며 현재 할로페리돌 이외의 항정신병약을 사용하고 있는 경우 할로페리돌에 대하여 예기하지 못할 이상반응이 일어날 가능성을 방지하기 위해서 우선 경구용 할로페리돌을 투여한 후 이 약으로 전환해야 한다.

12) 지효성 제제임을 고려하여 초회용량은 환자의 병력, 병상, 과거의 항정신병약에 대한 반응을 기초로 하여 결정한다. 가능하면 저용량부터 시작하여 필요에 따라 점차 증량하고, 투여초기에 용량 부족으로 인한 정신증상의 재발 가능성도 고려되어야 하지만 그 경우에는 원칙적으로 이 약 이외의 할로페리돌제제(경구용 할로페리돌)추가가 바람직하다. 또한 다음번 투여에는 그동안의 충분한 임상관찰을 참고로 용량조절을 할 필요가 있다.

13) 이상반응의 종류는 할로페리돌제제와 같은 양상이나 지효성 제제이므로 직접 약물을 체외로 배설시키는 방법이 없기 때문에 이상반응의 예방, 이상반응 발현시의 처치, 과량투여 등에 대해서 충분히 유의한다.

14) 장기 연용시 환자를 주의하여 관찰하고 간기능, 혈액 검사 등을 실시한다.

15) 졸음, 주의력·집중력·반사운동능력 등의 저하가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여중인 환자는 자동차운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.

16) 이 약을 갑자기 투여중지하면 구역, 구토, 불면 등의 급성 금단증상이 나타날 수 있으므로 점차적으로 감량한다.

17) 이 약은 진토작용이 있어 다른 약물에 기인한 중독, 장폐색, 뇌종양 등에 의한 구토증상을 은폐할 수 있으므로 주의한다.

18) 치료초기에서 기립성 저혈압이 나타날 수 있으므로 이와 같은 증상이 나타난 경우에는 감량하는 등 적절한 처치를 한다.

19) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의 깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험에서 할로페리돌의 기형유발 작용이 입증되었다.

2) 임신 3기에 항정신병 약물(할로페리돌 포함)에 노출되었던 신생아는 분만 후 다양한 중증도의 추체외로증후군 및/또는 금단 증상의 위험이 있다. 증상으로는 초조, 과다근육긴장, 근육긴장저하, 떨림, 졸음, 호흡곤란 또는 신생아 섭식장애가 나타날 수 있는데 자기제어(self-limiting)가 가능한 증상부터 집중관리 및 입원의 연장이 필요한 경우까지 다양한 중증도를 나타낸다.

3) 거대한 연구에서 이 약은 태아 이상의 유의성 있는 증가를 나타내지 않았다. 이 약과 다른 약제를 병용하여 태아 노출 후에 출생결함에 대한 개별 사례보고가 있었다.

4) 할로페리돌은 모유로 배설된다. 이 약을 투여 받은 부인이 수유한 영아의 혈장과 소변에서 소량의 할로페리돌이 검출되었다. 이 약 투여 중에는 수유를 중단한다.

8. 소아에 대한 투여

9. 고령자에 대한 투여

10. 과량투여시의 처치

1) 증상 및 징후 : 할로페리돌의 과량 투여 시에는 이미 알려진 이 약의 약리효과와 이상반응이 과도하게 나타난다. 주증상은 심한 추체외로 증상, 저혈압, 진정이다. 추체외로 증상으로는 근강직, 전신적인 또는 국소적인 진전이다. 또 저혈압에 비해 고혈압의 가능성이 높다. 심한 경우에는 호흡억제와 쇽유사 상태를 유발할 수 있을 만큼 심각한 저혈압을 동반한 혼수상태가 발생된 예가 있다. QT연장과 관련 가능성이 있는 심실성 부정맥의 위험도 주의하여야 한다.

2) 처치 : 특별한 해독제는 없고 일반적인 대증요법과 보조요법을 실시한다. 과량투여시, 투석으로는 매우 소량의 할로페리돌만 제거가 가능하므로 권장하지 않는다. 혼수상태, 경련상태가 아닌 경우 위세척이나 구토유도요법 후 약용탄투여를 시도한다. 혼수상태인 환자의 경우에는 구인두 기도유지기 또는 기관 내 튜브를 사용하여 기도를 유지한다. 호흡억제의 경우 인공호흡을 실시한다. ECG, 생명징후(vital signs)를 모니터하고 ECG가 정상화될때까지 모니터한다. 중증의 부정맥의 경우에는 항부정맥처치를 적절하게 실시한다. 저혈압, 순환허탈이 발생할 경우에는 수액, 혈장 또는 고농도의 알부민, 도파민 또는 노르에피네프린과 같은 승압제를 정맥 투여한다. 에피네프린은 할로페리돌과 병용시 저혈압을 악화시키므로 사용해서는 안된다. 중증의 추체외로증상이 발생할 경우에는 항파킨슨제(메실산벤즈트로핀 1-2 mg 근육주사 또는 정맥주사)를 투여하고 몇 주간 지속한다. 추체외로 증상이 다시 나타날 수 있으므로 항파킨슨 약물을 매우 주의하여 투여를 중단하여야 한다.

11. 적용상의 주의사항

1) 근육주사로만 사용하며, 정맥 투여는 안된다. 이 약은 둔부 근육의 심부에 주사한다.

2) 근육주사에 의해 국소의 발적, 종창, 동통, 경결 등이 나타날 수 있다.

12. 기타

1) 이 약에 의한 치료 중 원인불명의 돌연사가 보고되어 있다.

2) 유사화합물(할로페리돌)을 암컷 쥐에 장기간 경구투여한 시험에서 임상 최대 사용량의 10배(1.25mg/kg/일)이상으로 유선종양이, 40배(5mg/kg/일)이상으로 하수체종양의 발생빈도가 대조군에 비해 높았다는 보고가 있다.

1) 다른 항정신병약과 같이 QTc간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물은 병용투여하지 않는다.

2) 할로페리돌 혈장 농도를 증가시키는 약물: 할로페리돌은 글루크론화와 케톤 환원으로 대사된다. CYP3A4와 CYP2D6를 포함한 사이토크롬P450 효소계가 관련된다. 이러한 대사경로를 억제하는 약물이나 CYP2D6 활성의 감소는 할로페리돌 농도를 증가시킬 수 있다. CYP3A4 억제와 CYP2D6 활성 감소는 상가적(additive)일 수 있다. CYP3A4 및/또는 CYP2D6 억제제와 병용투여시 20~40%, 일부 경우 100%까지 할로페리돌 농도가 잠재적으로 증가한다. 다음 약물은 할로페리돌 농도를 증가시킬 수 있다.

3) 글루쿠론산화를 저해하는 것으로 알려진 발프로산나트륨은 할로페리돌의 혈장농도에 영향을 미치지 않았다.

4) 전해질 불균형을 야기하는 것으로 알려진 약제와 병용시 주의해야한다.

5) 바르비탈계 약물, 마취제 등의 중추신경억제제, 수면제, 강한 진통제, 진정제, 항히스타민제, 고혈압치료제 또는 항콜린작용을 갖는 약물과의 병용, 유기인살충제와의 접촉, 알코올 섭취에 의하여 상호작용이 증강될 수 있으므로 감량하는 등 신중히 투여한다.

6) 에피네프린과 기타 교감신경흥분제의 작용에 길항하여 혈압강하 효과를 일으킬 수 있고 구아네티딘 등의 교감신경차단제의 혈압강하 효과를 역전시킬 수 있다.

7) 리튬제제와 병용시 심전도변화, 중증의 추체외로증상, 지발성 운동장애, 신경이완제악성증후군(NMS), 뇌병증, 뇌간장애, 급성 뇌증후군, 비가역성의 뇌장애, 혼수를 일으켰다는 보고가 있다. 이들 증상은 대부분 가역적이었으며 명백히 임상적으로 다른 질병인지의 여부는 밝혀지지 않았으나 이러한 증상이 나타날 경우에는 즉시 투여를 중지한다. 항응고제 페닌디온의 효과에 대한 길항작용이 보고된 바 있다.

8) 할로페리돌 혈장 농도를 감소시키는 약물: 할로페리돌과 CYP3A4 유도제의 병용투여는 할로페리돌 혈중 농도를 점진적으로 감소시킨다. 다음의 약물이 포함된다. : 카바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜피신, 세인트존스워트 (이외 다수).

9) 할로페리돌은 CYP 2D6의 저해제이다. 삼환계 항우울약의 대사를 저해하여 이들의 혈장농도를 증가시키므로 삼환계 항우울약에 의한 독성(항콜린효과, 심혈관계 독성 및 발작 역치의 감소)이 증가될 수 있다.

10) 레보도파와 다른 도파민 작용제의 항파킨슨 효과를 저해한다.

11) 메칠도파와 병용시 중추신경계의 작용이 상승된다는 보고가 있다.

12) 이 약과 테르페나딘 또는 아스테미졸과 병용시 QT연장, 심실성 부정맥을 일으킬 수 있으므로 병용투여하지 않는다.