1) 이 약은 in vitro와 in vivo 모두에서 CYP3A(cytochrome P450 3A)의 억제제이다. 이 약과 CYP3A로 주로 대사되는 약물 (예: 디히드로피리딘 칼슘채널 차단제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 면역억제제, PDE5 저해제)과의 병용은 그 약물의 혈중농도를 증가시켜 치료효과나 이상반응을 증가 또는 지속시킬 수 있다. CYP3A에 의해 광범위하게 대사되고 높은 초회통과 대사를 갖는 약물들은 이 약과 병용투여시 AUC의 증가(3배이상)가 가장 민감하게 나타난다. 예측되는 상호작용의 중요도와 심각한 이상반응의 가능성으로 인해 특별히 금기해야 하는 약물은 표1에 수록하였다.
2) 이 약은 CYP3A에 의해 대사된다. 이 약과 CYP3A를 유도하는 약물과의 병용투여는 로피나비르의 혈중농도를 감소시켜 치료효과가 감소될 수 있다. 케토코나졸 병용에 대해서는 언급되어 있지 않지만 CYP3A를 억제하는 약물과 이 약물의 병용투여는 로피나비르의 혈중농도를 증가시킬 수 있다.
A. 뉴클레오시드역전사효소억제제 (NRTIs)
① 스타부딘과 라미부딘 : 이 약 단독 또는 스타부딘, 라미부딘과 병용하여 투여시 로피나비르 약물동력학의 변화는 관찰되지 않았다.
② 디다노신 : 음식물없이 이 약과 디다노신을 동시에 투여할 수 있다.
③ 지도부딘과 아바카비르 : 이 약은 글루쿠론산 포합반응을 유도하므로 지도부딘과 아바카비르의 혈중농도를 감소시킬 가능성을 갖고 있다. 이러한 상호작용 가능성에 대한 임상적 유의성은 알려지지 않았다.
④ 테노포비르: 시험 결과 이 약은 테노포비르의 농도를 증가시키는 것으로 나타났다. 이러한 상호작용의 기전은 알려지지 않았다. 이 약과 테노포비르를 투여하는 환자들에 대해서는 테노포비르와 관련된 이상 반응을 모니터링해야 한다.
⑤ 전부 : CPK 증가, 근육통, 근염 그리고 드물게 횡문근융해가 특히 NRTIs와 병용투여한 단백분해효소억제제에서 보고되었다.
B. 비뉴클레오시드역전사효소억제제 (NNRTIs)
① 네비라핀 : 네비라핀과 이 약의 병용투여 중 건강한 성인 피험자에서 로피나비르의 약물동력학의 변화는 없었다. HIV 양성 소아환자에서의 연구결과 네비라핀 병용투여시 로피나비르 농도의 감소가 나타났다. HIV 양성 성인에서 네비라핀의 효과는 소아에서와 유사할 것으로 예측되며 로피나비르의 농도는 감소될 것이다. 이 약은 네비라핀과 병용하여 1일 1회 투여해서는 안 된다.
이 약과 병용투여시 로피나비르의 혈중농도가 감소할 수 있다. 이 약은 에파비렌즈와 병용하여 1일 1회 투여해서는 안 된다. 이 약의 용량을 500/125mg으로 증량하여 1일 2회 투여했을 때, 에파비렌즈 없이 이 약을 400/ 100mg 1일 2회 투여했을 때와 유사한 로피나비르의 혈장 농도를 나타내었다.
이 약의 용량을 600/150mg(3정)으로 증량하여 에파비렌즈와 1일 2회 병용투여했을 때 이 약 400/100mg(2정)을 에파비렌즈 없이 1일 2회 투여한 경우에 비해 로피나비르의 혈장 농도가 약 35%, 리토나비르의 혈장 농도가 약 56%내지 92% 증가했다.
③ 델라비르딘 : 델라비르딘은 로피나비르의 혈중농도를 증가시킬 가능성을 갖고 있다.
④ 릴피비린 : 이 약과 릴피비린의 병용투여는 릴피비린의 혈장농도를 증가시키나 용량조절은 필요하지 않다. 릴피비린의 처방정보를 참고 하도록 한다.
⑤ 에트라비린 : 이 약과 에트라비린의 병용투여는 에트라비린의 혈장농도를 감소시키나 용량조절은 필요하지 않다. 에트라비린의 처방정보를 참고 하도록 한다.
* 에파비렌즈와 네비라핀은 CYP3A의 활성을 유도하므로 이 약과 병용사용시 다른 단백효소 억제제의 혈중농도를 감소시킬 가능성을 갖고 있다.
C. 단백분해효소 억제제
① 암프레나비르 : 이 약은 암프레나비르의 농도를 증가시킬 것으로 예상된다(암프레나비르 750mg 1일 2회와 이 약을 함께 투여하였을 때, 암프레나비르 1200 mg 1일 2회에 비해 증가된 AUC, Cmin, 유사한 Cmax를 나타내었다). 이 약과 암프레나비르를 병용 투여한 결과 로피나비르의 농도가 감소했다. 특히 광범위한 단백분해효소 억제제 사용 경험 또는 로피나비르에 대한 감소된 바이러스 감수성을 나타내는 환자에 대하여 암프레나비르를 병용투여하는 동안 이 약의 용량 증가가 필요할 수 있다. 이 약은 암프레나비르와 병용하여 1일 1회 투여해서는 안된다.
② 포삼프레나비르: 포삼프레나비르와 이 약을 병용 투여한 결과 암프레나비르와 로피나비르 농도가 감소한 것으로 나타났다. 안전성 및 유효성과 관련하여 포삼프레나비르와 이 약의 병용시 적절한 용량은 확립되지 않았다.
③ 인디나비르 : 이 약은 인디나비르의 농도를 증가시킬 것으로 예상된다(인디나비르 600mg 1일 2회와 이 약을 함께 투여하였을 때, 인디나비르 800 mg 1일 3회에 비해 유사한 AUC, Cmax 감소, Cmin 증가를 나타낸다). 이 약 400/100mg 1일 2회와 병용 투여할 때 인디나비르의 용량을 감소시켜야 할 수도 있다. 이 약의 1일 1회 요법은 인디나비르와의 병용요법으로 연구되지 않았다.
④ 넬피나비르 : 이 약은 넬피나비르의 농도를 증가시키고, 넬피나비르의 M8 대사체를 증가시킬 것으로 예상된다(넬피나비르 1000mg 1일 2회와 이 약을 함께 투여하였을 때, 넬피나비르 1250 mg 1일 2회에 비해 유사한 AUC, 유사한 Cmax 및 Cmin 증가를 나타낸다). 이 약과 넬피나비르의 병용투여시 로피나비르의 농도가 감소한다. 특히 광범위한 단백분해효소 억제제 사용 경험 또는 로피나비르에 대한 감소된 바이러스 감수성을 나타내는 HIV 환자에 대하여 넬피나비르를 병용 투여할 때 이 약의 용량 증가가 필요할 수 있다. 이 약은 넬피나비르와 병용하여 1일 1회 투여해서는 안된다.
⑤ 리토나비르 : 칼레트라(로피나비르/리토나비르)와 병용하여 리토나비르 100mg을 1일 2회 추가 투여하였을 때, 이 약 400/100mg 1일 2회 투여(칼레트라캅셀로 3캅셀)에 비해, 로피나비르 AUC는 33% 증가하였고, Cmin은 64% 증가했다.
⑥ 사퀴나비르 : 이 약은 사퀴나비르의 농도를 증가시킬 것으로 예상된다(사퀴나비르 800mg 1일 2회와 이 약을 함께 투여하였을 때, 사퀴나비르 1200mg 1일 3회에 비해 AUC 증가, Cmax 증가, Cmin 증가를 나타낸다). 이 약 400/100mg 1일 2회와 병용투여시 사퀴나비르의 용량 감소가 필요할 수 있다. 이 약의 1일 1회 요법은 사퀴나비르와의 병용요법으로 연구되지 않았다.
D. HCV-단백분해효소 억제제
① 텔라프레비르 : 이 약과 텔라프레비르의 병용투여는 텔라프레비르의 정상상태(steady-state) 노출을 감소시켰으나, 로피나비르의 정상상태 노출에는 영향을 미치지 않았다. 이 약과 텔라프레비르를 병용투여하는 것은 권장되지 않는다.
② 보세프레비르 : 이 약과 보세프레비르의 병용투여는 보세프레비르와 로피나비르의 정상상태 노출을 감소시켰다. 이 약과 보세프레비르를 병용투여하는 것은 권장되지 않는다.
③ 시메프레비르 : 이 약과 시메프레비르의 병용투여는 시메프레비르의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 이 약과 시메프레비르를 병용투여하는 것은 권장되지 않는다.
E. HIV CCR5-길항제
① 마라비록 : 이 약과 마라비록의 병용투여는 마라비록의 혈장 농도를 증가시킬 것이다. 로피나비르/리토나비르 400/100mg BID와 병용 시 마라비록의 용량을 감소시켜야한다. 추가적 정보는 마라비록의 허가사항을 참고한다.
F. 기타 약물
약물 상호작용시험에서 데시프라민(CYP2D6 probe), 오메프라졸 또는 라니티딘과 임상적으로 유의한 상호작용은 나타나지 않았다.
임상시험에서 이 약과 랄테그라빌 간 임상적으로 유의한 상호작용은 나타나지 않았다.
알려진 대사과정을 근거로 할 때 정상적인 신장기능 및 간기능을 가진 환자에 대하여 이 약과 플루바스타틴, 답손, 트리메토프림/설파메톡사졸, 아지트로마이신, 또는 플루코나졸 사이에 임상적으로 유의한 약물상호작용은 예측되지 않는다.
마약성 진통제:
메타돈, 펜타닐
이 약은 메타돈의 혈중 농도를 감소시키는 것으로 나타났다. 메타돈의 혈중 농도 모니터링이 권장된다. 이 약과 메타돈 병용시 메타돈 용량 증가가 필요할 수 있다.
이 약은 CYP3A4를 억제하고 그 결과 펜타닐의 혈중농도의 증가가 예상된다. 이 약과 펜타닐의 병용 투여 시 치료효과와 이상반응(호흡 저하)에 대해 주의해서 모니터링 할 것이 권장된다.
항부정맥약:
아미오다론, 베프리딜, 리도카인(전신) 및 퀴니딘
이 약과 병용투여시 농도가 증가될 수 있다. 가능하면 주의해서 치료농도를 모니터링 할 것이 권장된다.
디곡신(digoxin)
문헌 보고에 의하면, 리토나비르(300mg 12시간마다 투여)와 디곡신의 병용투여는 디곡신의 농도를 유의하게 증가시켰다. 로피나비르/리토나비르를 디곡신과 병용 투여시 혈청 디곡신 농도의 적절한 모니터링과 함께 주의하여 투여해야 한다.
항암제:
빈크리스틴, 빈블라스틴, 다사티닙, 닐로티닙
이 약과 병용투여시 혈청농도가 증가될 수 있어 이 항암제들과 관련된 이상반응의 위험성이 증가될 수 있다. 닐로티닙과 다사티닙의 경우 투여 용량에 대해 제품 설명서를 참조한다.
항응고제: 와파린, 리바록사반
와파린: 이 약과 병용투여시 농도가 영향을 받을 수 있다. INR(international normalized ratio) 모니터링이 권장된다.
리바록사반 : 이 약과 병용투여시 리바록사반의 노출을 증가시켜 출혈 위험을 증가시킬 수도 있다. 이 약과 리바록사반을 병용투여해서는 안 된다.
항우울제:
부프로피온, 트라조돈
부프로피온 : 이 약과 부프로피온의 병용투여는 부프로피온과 그것의 대사체(히드록시부프로피온)의 혈장 수치를 감소시킬 수 있다. 이 약과 부프로피온 병용투여시 부프로피온의 적절한 임상반응이 나타나는지 모니터링 해야한다.
트라조돈 : 리토나비르와 트라조돈의 병용투여로 트라조돈의 농도가 상승할 수 있다. 구역, 현기증, 저혈압과 실신의 이상반응이 관찰되었다. 트라조돈을 로피나비르/리토나비르와 같은 CYP3A4 억제제와 함께 사용하는 경우 주의하여 병용하며, 더 낮은 용량의 트라조돈 투여를 고려해야 한다.
항경련제:
페노바비탈, 페니토인, 카르바마제핀, 라모트리진, 발프로산
페노바비탈, 페니토인, 카르바마제핀 : CYP3A4를 유도하여 로피나비르 농도를 감소시킬 수 있다. 이 약은 페노바비탈, 페니토인, 카르바마제핀과 병용하여 1일 1회 투여해서는 안된다.
또한 이 약과 페니토인을 병용투여시 정상상태(steady-state) 페니토인 농도의 완만한 감소를 가져온다. 이 약과 페니토인을 병용투여시 페니토인 수치를 모니터링 하여야 한다.
라모트리진, 발프로산 : 이 약과 라모트리진 또는 발프로산의 병용투여는 항경련제의 노출 감소와 관련이 있었다; 라모트리진 노출의 50% 감소가 보고되었다. 신중히 사용하도록 한다. 이 약과 병용투여 시 항경련제의 용량증가가 필요할 수 있으며, 항경련제에 대한 치료적 약물농도 모니터링(특히, 용량조정기간에)이 필요할 수 있다.
디히드로피리딘 칼슘채널 차단제
: 펠로디핀, 니페디핀, 니카르디핀
이 약에 의해 농도가 증가될 수 있다.
항진균제:
케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸
이 약에 의해 케토코나졸과 이트라코나졸의 혈청 농도가 증가할 수 있다. 고용량의 케토코나졸과 이트라코나졸(200mg/일 초과)은 권장되지 않는다.
보리코나졸: 리토나비르 100mg을 12시간마다 병용투여했을 때, 보리코나졸의 정상상태 AUC가 평균 39%까지 감소했다; 따라서, 치료의 이익이 위험성을 상회하지 않는 한 이 약과 보리코나졸을 병용투여해서는 안된다.
항감염제 :
클래리트로마이신
이 약과 병용투여시 클래리트로마이신 AUC가 중등도 증가할 것으로 예상된다. 신부전 또는 간부전 환자의 경우 클래리트로마이신의 용량 감소를 고려해야 한다.
항마이코박테리아제
(anti-mycobacterial):
리파부틴, 리팜피신
리파부틴과 이 약을 10일간 병용투여했을 때, 리파부틴(모약물 및 활성 25-O-desacetyl 대사체) Cmax와 AUC가 각각 3.5배 및 5.7배 증가하였다. 이러한 데이터를 바탕으로 이 약과 병용 투여시 리파부틴의 용량을 75% 감소하는 것이(즉, 격일 또는 주 3회 150mg 투여) 권장된다. 리파부틴의 추가적인 용량 감소가 필요할 수 있다.
로피나비르 농도가 크게 감소하므로 리팜피신과 이 약의 표준용량을 병용해서는 안된다.(투여금기항 참조) 이 약의 표준용량과 리팜피신을 병용할 경우 바이러스학적 반응 소실 및 이 약 또는 단백분해효소 억제제나 기타 병용 투여된 항레트로바이러스제에 대한 저항성을 나타낼 수 있다.
이 약 800/200mg 1일 2회 또는 이 약 400/100mg+리토나비르 300mg 1일 2회와 리팜피신 600mg 1일 1회를 병용 투여하여 평가하였다. 이 시험의 약동학 및 안전성 결과는 투여를 권장하지 않는다. 9명이(28%) 2등급 이상의 ALT/AST 상승을 나타내었고, 이중 7명은(21%) 계획서에 따라 조기에 시험을 중단하였다. 이 시험의 디자인을 바탕으로, 관찰된 ALT/AST 상승의 빈도 및 크기가 리팜피신 단독 투여에서 관찰되는 것보다 높은지 여부를 확인하는 것은 불가능하다.
이 약(로피나비르/리토나비르) 400/100mg을 1일 2회 리팜피신 없이 투여한 경우와 비교했을때 로피나비르/리토나비르 800/200mg 1일 2회와 리팜피신을 병용투여시 로피나비르가 57%까지 감소하였으며 로피나비르/리토나비르 400/400mg 1일 2회와 병용시 7%까지 감소하였다. 고농도의 로피나비르/리토나비르와 리팜피신을 병용투여한 시험에서 ALT/AST 상승이 나타났으며 이것은 투약의 순서와 관련될 수 있다. 만약 병용투여가 고려된다면 이 약은 리팜피신을 투여하기 약 10일 전 표준용량에서 시작되어야 한다. 그 이후에 이 약의 용량을 증량하여야 한다. 간기능의 면밀한 모니터링이 요구된다.
항기생충제 :
아토바쿠온
이 약과 병용 투여하였을 때 아토바쿠온의 치료적 농도가 감소할 수 있다. 아토바쿠온 용량을 증가시킬 필요가 있을 수 있다.
코르티코스테로이드 : 덱사메타손, 플루티카손프로피오네이트
덱사메타손은 CYP3A4를 유도하여 로피나비르의 농도를 감소시킬 수 있다.
플루티카손프로피오네이트: 이 약과 플루티카손 또는 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 글루코코르티코이드(예, 부데소니드)의 병용투여는 그 잠재적 유익성이 쿠싱 증후군 및 부신 억제를 포함한 전신 코르티코스테로이드 효과의 위험성을 상회하지 않는 한 권장되지 않는다. 플루티카손프로피오네이트와 이 약(로피나비르/리토나비르)의 병용투여로 플루티카손프로피오네이트의 농도를 증가시킬 수 있다. 특히 장기간 사용할 경우 플루티카손프로피오네이트에 대한 대체요법을 고려한다.(일반적주의항 참조)
디설피람/메트로니다졸
이 약의 경구용 액제형 제제(상품명: 칼레트라액)은 알코올을 함유하며, 이로 인해 디설피람 또는 메트로니다졸과 같은 디설피람 유사반응을 일으키는 다른 약물과 병용투여시, 디설피람 유사반응을 일으킬 수 있다.
발기부전 치료제:
아바나필, 실데나필, 타다라필, 바데나필
아바나필: 이 약과 아바나필의 병용투여는 아바나필 노출을 크게 증가시킬 것으로 예상되고, 권장되지 않는다.
실데나필: 발기부전의 치료를 위하여 사용하는 경우, 이상 반응에 대한 모니터링을 증가하여 48시간 마다 25mg의 감소된 용량으로 주의하여 사용한다(일반적 주의항 참조).
폐동맥 고혈압 환자들에게 이 약과 실데나필을 병용투여 하는 것은 금기이다.
타다라필: 이상반응에 대한 모니터링을 증가하여 72시간 마다 10mg 이하의 감소된 용량으로 주의하여 사용한다 (일반적 주의항 참조).
바데나필: 이상반응에 대한 모니터링을 증가하여 72시간 마다 2.5mg 이하의 감소된 용량으로 주의하여 사용한다 (일반적 주의항 참조).
생약제제: St. John's Wort (hypericum perforatum)
St. Johns Wort 복합제는 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 것으로 예상되므로, 이 약을 사용하는 환자는 St. Johns Wort를 함유한 제제를 동시에 사용해서는 안된다. 이러한 작용은 CYP3A4의 유도에 의한 것일 수 있으며, 치료적 효과의 소실 및 저항성 발현을 나타낼 수 있다(투여금기항 참조)
HMG-CoA 환원효소 저해제: 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴.
로바스타틴 및 심바스타틴과 같은 CYP3A4 대사에 매우 의존적인 HMG-CoA 환원효소 저해제는 이 약과 병용 투여시 혈중 농도가 명백하게 상승할 것으로 예상된다. HMG-CoA 환원효소 저해제의 농도 증가는 횡문근융해를 포함한 근육병증을 일으킬 수 있으므로, 이 약과 병용투여하지 않는다.(2. 투여 금기항 참조)
아토르바스타틴은 대사에 있어서 CYP3A에 덜 의존적이다. 아토르바스타틴을 이 약과 병용 투여하였을 때, 아토르바스타틴의 Cmax와 AUC는 각각 평균 4.7배 및 5.9배 증가하였다. 이 약과 병용투여시 최저 용량의 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴을 투여해야 하며 주의깊게 관찰한다.
이 약과 프라바스타틴의 약물상호작용 시험결과 임상적으로 유의한 상호 작용을 나타내지 않았다. 프라바스타틴과 플루바스타틴의 대사는 CYP3A4에 의존적이지 않으며, 이 약과 상호 작용이 예상되지 않는다. HMG-CoA 환원효소 저해제를 투여하는 경우, 프라바스타틴 또는 플루바스타틴이 권장된다.
면역억제제 :
시클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스 (라파마이신)
이 약과 병용투여시 농도가 증가될 수 있다.
이러한 약물들의 혈중 농도가 안정화될 때까지 좀더 빈번한 치료농도의 모니터링이 권장된다.
경구 피임제 또는 패취형 피임제
에티닐에스트라디올의 농도가 감소할 수 있으므로, 에스트로겐 함유 경구 피임제 또는 패취형 피임제와 이 약을 병용투여할 경우 대체 피임 방법 또는 추가적인 피임 방법을 사용해야 한다.
오메프라졸 및 라니티딘
이 약은 용량조절없이 제산제(오메프라졸 및 라니티딘)와 병용투여할 수 있다.
쿠에티아핀
로피나비르/리토나비르는 CYP3A를 억제하므로, 이 약과 쿠에티아핀을 병용투여 시 쿠에티아핀의 혈중농도가 증가할 수 있다. (2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 3) 항 참고)