1) 이 약의 주성분 또는 다른 성분에 과민반응이 있는 환자
5) 알코올 또는 벤조디아제핀계, 바르비탈류, 항간질약 등 약물복용을 갑자기 중단한 환자
7) 부프로피온 또는 날트렉손을 함유하고 있는 다른 약을 투여 받고 있는 환자
8) 대식증 또는 신경성 식욕부진을 현재 또는 과거에 진단 받은 환자
9) 현재 아편성 또는 아편효능약(예, 메사돈) 의존성이 있는 환자 또는 급성 아편 금단증상을 지닌 환자
10) MAO 억제제를 투여중인 환자 (MAO 억제제 투여중지 후 최소 14일이 경과한 후 이 약을 투여할 수 있다.)
11) 급성 간염·간부전환자, 중증의 간장애 환자
13) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 또는 수유부
14) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-glactose malabosorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.
1) 발작의 위험이 있는 환자(이 약의 발작 발생률은 약 1/1,000으로 나타났다. 발작의 위험을 증가시킬 수 있는 요인은 5. 일반적 주의를 참고)
3) 치료되지 않는 관상동맥질환자(예. 협심증, 심근경색증)
4) 뇌혈관질환 또는 뇌혈관질환 병력이 있는 환자
6) 65세 이상 고령자(75세 이상의 고령자는 투여가 권장되지 않는다.)
이 약은 부프로피온을 함유하고 있다. 부프로피온은 일부 국가에서 항우울제로 사용되고 있다. 정신질환 성인 환자의 항우울제에 대한 위약대조 임상시험을 메타분석 한 결과, 25세 미만 환자에서 위약군보다 항우울제 투여군에서 자살행동의 위험도가 증가하였다.
성인 비만환자에 대한 이 약의 위약대조 임상시험에서 투약기간 56주 동안 보고된 자살 또는 자살시도는 없었으나, 시판 후 이 약으로 치료를 받은 모든 연령의 환자에서 자살생각을 포함한 자살경향성 사례가 보고되었다.
특히 위험도가 높은 환자들은 이 약의 치료 시 초기 부터 이후 용량 유지시기 이후까지 주의깊은 관찰이 요구된다. 환자 및 보호자들은 질환의 악화, 자살행동, 자살충동, 다른 비정상적인 행동의 변화에 대한 모니터링의 필요성을 숙지해야 하고, 이러한 증상들이 나타날 경우 즉시 의사에게 연락하도록한다.
부프로피온은 발작의 위험성과 용량 의존적인 관련이 있다(부프로피온 서방제형 300mg의 발작 발생률은 약 0.1%임). 이 약으로서 부프로피온 180mg을 단회 투여한 후 부프로피온 및 그 대사체의 혈장 농도는 부프로피온 단일성분 서방제형 150mg을 단회 투여 시 혈장 농도와 비슷하다. 그러나 부프로피온 서방제형과 비교하여 이 약을 반복 투여 한 후의 부프로피온 및 그 대사체의 농도에 대한 연구는 행해진바 없다. 부프로피온 투여 시 발작의 위험도가 부프로피온 또는 그 대사체와 관련이 있다고 알려진 바는 없으며, 반복투여 후 혈장농도를 비교하는 자료가 없고, 이 약의 반복투여가 부프로피온 서방제형 300mg의 발작 발생률과 유사한지에 대해서 확실하지 않다. 임상시험에서 이 약을 투여받은 시험약군의 발작 발생률은 약 0.06% (3,239명 중 2명)이고, 위약군의 발작 발생률은 0.0% (1,515 명 중 0명)이다. 이러한 발작 발생률은 현재 진행 중인 심장질환 관련 대규모 임상시험의 중간결과에 나온 이 약 투여군의 발작률과 함께 승인된 용량으로써 부프로피온 단일제 투여 시의 발작 발생률보다 크지 않다.
발작의 위험도는 환자소인, 임상상태 및 병용약물과도 관련이 있으며, 이 약을 투여 받는 환자를 선택 시 반드시 고려해야 한다. 투약 중 환자가 발작을 일으켰다면 이 약 투여를 중단하고 재투여 하지 말아야 한다. 이 약 투여 시 발작 위험을 높이는 환자소인은 다음과 같다.
•알코올의 과도한 사용 또는 코카인, 흥분제 중독
•경구용 혈당 강하제 또는 인슐린으로 치료하는 당뇨병
•항정신병용제, 항우울제, 항말라리아제, 트라마돌, 테오필린, 전신성 스테로이드제, 퀴놀론계, 진정성 항히스타민제와 같은 발작에 대한 역치를 낮추는 약물과의 병용투여
이 약을 복용하는 동안에는 음주를 최소화하거나, 금주하여야 한다.
이 약은 장기간 아편성 약물 치료를 받고 있는 환자에게 투여가 금기된다. 만약 장기간의 아편성 약물 치료가 요구된다면, 이 약의 투여는 중단되어야 한다. 간헐적인 아편성 치료를 하는 경우 이 약은 일시적으로 투여가 중단되어야 하며, 아편성 약물의 투약용량이 표준 권장용량을 상회해서는 안된다. 이 약에 대한 임상시험에서 아편성 또는 진통제, 진해제를 포함하는 아편성 유사약물과의 병용투여는 제외되었다. 그러나, 시험자의 12%가 이 약에 대한 임상시험 모집 중 아편성 또는 아편성 유사약물과 병용투여 하였고, 이들 대부분 시험약 투약용량에 방해 없이 시험에 참여하였다.
과량의 아편성 약물 투약을 통해 날트렉손 아편 차단작용의 역전을 시도하는 것은 매우 위험하며 치명적인 과량투여 또는 생명을 위협하는 아편 중독을 초래할 수 있다(예. 호흡정지, 순환허탈(Circulatory collpase)). 환자들은 이 약의 투여를 정지한 후 저용량의 아편성 약물에 대해 보다 민감할 수 있다는 것을 인지해야 한다.
가려움증, 두드러기, 혈관부종, 치료를 필요로 하는 호흡곤란과 같은 아나필락시스/유사 아나필락시스 반응이 부프로피온을 투여한 임상시험에서 보고되었고 부프로피온과 관련 있는 다형홍반, 스티븐스-존스 증후군, 아낙필락시스 쇽이 시판 후 조사에서 드물게 보고되었다. 투여기간 동안 알러지 또는 아나필락시스/유사 아나필락시스 반응(예. 피부발진, 가려움증, 두드러기, 가슴통증, 부종, 호흡이 짧아짐)이 있다면 투여를 중단하고 의사에게 상의해야 한다.
관절통, 근육통, 발진있는 발열 및 지연성 과민반응을 시사하는 다른 증상과 함께 부프로피온과 관련하여 보고된 바 있으며 이러한 증상들은 혈청질환과 비슷할 수 있다. 환자들은 이러한 증상들을 경험할 경우 담당 의사에게 알려야 하며, 혈청질환이 의심되는 경우 이 약의 투여를 중지해야 한다.
이 약에 대한 임상시험에서 수축기 및 이완기의 혈압이 초기에 투여시점 으로부터 순간적으로 평균 1mmHg 증가하는 것으로 보고되었다. 부프로피온을 함유한 다른 약물의 임상시험에서는 고혈압(몇몇 경우는 중증으로 급성 치료가 요구되었음)이 보고되었다.
혈압 및 맥박은 이 약 투여 이전에 측정되어야 하며 규칙적인 간격으로 모니터링 해야한다. 환자가 이 약을 투여한 후 혈압 또는 맥박이 지속적으로 증가하고 관련된 증상들을 경험하는 경우 이 약의 투약을 중단해야 한다.
심근경색 병력이 있거나 불안정한 심장질환 또는 미국심장학회(NYHA) 분류 3 또는 4의 울혈성심부전을 갖고 있는 환자에 대하여 이 약의 안전성을 확립하는 임상적 경험은 없다. 이 약은 활성형 관상동맥 질환(예. 진행 중인 협심증, 심근경색의 병력 보유) 또는 뇌혈관질환 환자에게는 주의를 기울여 투여해야 한다.
날트렉손 염산염의 1일 투약용량의 범위(16~48mg) 내에서 실시한 이 약의 임상시험에서 약물에 의한 간 손상(Drug-induced liver injury, DILI)이 보고되었다. 또한, 간 효소 수치 상승에 대한 시판 후 보고 사례들이 있었다. 약물에 의한 간 손상이 의심되는 환자의 경우 이 약의 복용을 중단해야 한다.
우울장애 치료제와 유사한 치료를 받은 기분장애 환자에게서 조증 및 경조증의 활성이 보고되었다. 비만환자에 대한 이 약의 효과를 입증하는 시험에서(항우울제 투여군은 제외) 조증 또는 경조증의 활성은 보고되지 않았다. 이 약은 조증 병력이 있는 환자에게 신중히 투여해야 한다.
동물실험 데이터가 부프로피온의 오남용 가능성을 시사하나, 사람을 대상으로 한 오남용가능성 시험 및 대규모의 임상적 경험은 부프로피온의 낮은 오남용 가능성을 보여준다.
날트렉손/부프로피온을 세로토닌성 제제(선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 등)와 병용했을 때 생명을 위협할 수 있는 질환인 세로토닌 증후군이 보고되었다. 다른 세로토닌성 약물과의 병용이 임상적으로 필요하다면, 특히 치료 개시 및 용량을 증가할 때 환자를 주의 깊게 모니터링하여야 한다.
세로토닌 증후군에는 정신상태변화(예, 초조, 환각, 혼수), 자율신경불안증(예, 빈맥, 불안정한 혈압, 고열), 신경근증상(예, 반사항진, 조화운동장애, 경직) 및/또는 위장관계 증상(예, 구역, 구토, 설사)를 포함할 수 있다. 세로토닌 증후군이 의심된다면, 치료를 중단해야 한다.
부프로피온은 부르가다 증후군(증상)을 드러낼 수 있다. 이는 특징적인 ECG 변화(우측 전흉부 유도에서 ST분절의 상승 및 T파 이상)를 동반하는 심장 나트륨 통로의 희귀 유전 질환으로 심정지 또는 급사를 초래할 수 있다. 부르가다 증후군이나 심정지 또는 급사 가족력이 있는 환자에 대해 주의를 기울여야 한다.
부프로피온을 포함하는 다수의 항우울제 사용으로 산동 반응이 관찰되었고, 이로 인하여 해부학적으로 홍체절재술을 받지 않은 폐쇄각 소인이 있는 환자에서 급성 폐쇄각 녹내장을 유발할 수 있다.
인슐린 또는 인슐리 분비촉진제(예. 설포닐우레아계)를 투여받고 있는 제2형 당뇨 환자의 경우 체중 감소는 저혈당 위험 인자 중 하나이다. 이 약을 투여 전 및 투여하는 동안에는 혈당을 측정할 것이 권장된다. 혈당 비-의존성 혈당조절제의 경우 위험성을 최소화하기 위해 용량을 낮추는 것이 고려된다. 이 약 투여로 인한 저혈당 발현 시 혈당조절제의 적절한 용량조절이 필요하다.
갈락토오스 불내성, 유당분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애의 유전적인 문제가 있는 환자에게 이 약을 투여하면 안된다.
14) 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향
이 약의 사용은 때때로 발작으로 인한 졸림 및 의식소실이 나타날 수 있다. 환자는 이 약의 치료 중, 특히 치료 시작 또는 적정 단계에서 운전 또는 기계를 다룰 때 주의해야 한다. 어지러움, 졸림, 의식소실 및 발작을 경험한 환자는 이러한 이상사례가 해결 될 때까지 운전 또는 기계 조작을 피해야하며, 치료 중단도 고려 할 수 있다.
15) 과량투여의 가능성을 최소화하기 위해 가능한 한 번에 최소 용량을 처방하거나 조제해야 한다.
16) 이 약의 체중감소에 대한 유효성은 임상시험을 통해 입증되었으나, 심장혈관질환 이환률 및 사망률에 대한 유효성은 확립되지 않았다.
① 임부에게 이 약을 사용한 경험은 제한적이다. 이 약의 생식독성시험은 수행되지 않았다.
날트렉손을 투여한 동물실험에서 생식독성이 나타났다. 날트렉손을 랫드에 30mg/kg/일 (180 mg/m2/일) 이상의 용량 및 토끼에 60mg/kg/일 (720 mg/m2/일) 이상의 용량으로 투여 시 초기 태자 사망이 증가하는 것으로 관찰되었으며 각각 최대 인체 권장 투여 용량의 15배 및 60배에 해당하는 용량이었다. 주요 기관형성기에 랫드 및 토끼에 200mg/kg/일(각각 권장 치료 용량의 100배, 200배 해당) 까지 투여 시 최기형성의 증거는 발견되지 않았다. 랫드에서는 주활성대사체인 6-β-날트렉솔이 충분한 양만큼 생성되지 않기 때문에 랫드에서의 대사체에 의한 잠재적 생식독성은 평가할 수 없었다.
부프로피온을 주요 기관형성시기 랫드에 450mg/kg/일 및 토끼에 150mg/kg/일의 용량(각각 대 인체 권장 투여 용량의 20배 및 15배에 해당하는 용량)까지 투여 시 두 동물 모두 최기형성의 증거는 관찰되지 않았다. 그러나, 토끼의 25mg/kg/일 이상 용량(권장 치료 용량의 2배 해당)에서 태아 형성 이상 및 골격이상이 관찰되었고, 50mg/kg 이상 용량(권장 치료 용량의 5배 해당)에서 태자 체중 감소가 관찰되었다. 반면 랫드에서는 짝짓기 시기 전부터 임신 및 수유기간 동안 300mg/kg/일(인체 권장 투여 용량의 15배 해당)의 용량까지 투여하여도 태아 성장에 유해한 영향은 관찰되지 않았다.
② 이 약은 임부 또는 현재 임신을 준비하는 여성에게 투여하지 않는다.
부프로피온과 날트렉손 및 각각의 대사체는 모유 중으로 이행되므로 수유 중에는 이 약을 복용하지 않도록 한다.
이 약의 생식능에 대한 영향은 연구되지 않았다. 생식독성에서 부프로피온에 의한 생식능 영향은 관찰되지 않았다. 날트렉손을 랫드에 투여 시 위임신 증가 및 임신율의 감소가 이 약의 약 30배 해당하는 용량에서 관찰되었다. 이와 관련한 인체 생식능에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.
18세 이하 소아 및 청소년 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로 투여하지 않는다.
이 약에 대한 임상시험에는 충분한 수의 65세 이상 고령자가 포함되지 않았으며, 65세 이상 고령자와 젊은 환자 사이의 반응 차이를 확인할 수 없다. 고령자에서 이 약의 중추신경계 이상반응에 대한 민감성이 더 크게 나타날 수 있다. 부프로피온과 날트렉손은 대체로 신장에서 배설된다고 알려져 있고, 이 약물에 대한 이상반응의 위험성은 신기능이 손상된 환자에서 더 클 수 있다. 고령의 환자는 신기능이 감소되어 있을 가능성이 크므로 65세 이상의 고령자에게는 주의하여 투여해야 하며 75세 이상의 고령자에게는 이 약의 투여가 권장되지 않는다.
이 약의 과량투여에 대한 경험은 없다. 부프로피온과 날트렉손을 병용투여한 임상연구에서 1일 투여 최대용량은 부프로피온염산염 400mg 및 날트렉손염산염 50mg로 보고되었다. 부프로피온과 날트렉손의 과량투여와 관련된 대부분의 중대한 임상적 영향은 부프로피온과 관련성이 크다.
·부프로피온
부프로피온 최대투여량의 10배를 초과하는 양(이 약으로서 8배 초과하는 투여양)의 급성 복용 시에 대한 사례가 보고되었다. 이 중 약 1/3 사례에서 발작이 보고되었다. 부프로피온 단독으로 과량 복용 시 보고된 중대한 이상반응으로는 환각, 의식소실, 동성빈맥 및 전도장애(QRS 연장 포함) 또는 부정맥과 같은 ECG 변화가 포함되었다. 부프로피온을 다른 약물들과 함께 과량 복용했을 때 발열, 근경직, 횡문근융해, 저혈압, 지각마비, 혼수, 호흡기계 부전 등이 보고되었다.
대부분 환자가 후유증 없이 회복되었지만 부프로피온 단독 과량투여와 관련된 사망이 매우 과량을 투여한 환자에서 드물게 보고되었다.
·날트렉손
날트렉손 단독으로 과량 투여에 대한 치료경험이 부족하다.
적절한 기도확보, 산소공급, 환기를 실시하고 심장박동 및 활력징후들을 모니터링 한다. 과량투여 후 처음 48시간 동안은 EEG 모니터링 역시 권장되며 일반적인 보조적 및 대증적인 방법이 권장된다. 구토 유도는 권장되지 않는다. 약용탄 투여가 권장된다. 강제적 배뇨, 투석, 혈액관류 또는 교환 수혈을 부프로피온과 날트렉손을 병용한 과량투여시의 처치법으로 실시한 경험은 없다. 부프로피온과 날트렉손 병용투여 시 이에 대한 특별한 해독제로 알려진 것은 없다.
용량과 관련이 있는 부프로피온의 발작 위험 때문에, 이 약의 과량투여가 의심되면 입원을 고려해야 한다. 동물실험에 기초했을 때 벤조디아제핀을 정맥투여하거나 다른 보조적인 방법으로 적절히 발작을 치료하는 것이 권장된다.
이 약에 대한 인체에서의 남용, 내성 또는 신체 의존성 가능성에 대한 연구를 수행한 바는 없다. 그러나, 56주 간의 임상시험에서 참여한 시험대상자에서 이상행복감과 관련한 약물중독, 신체 의존성, 유흥목적의 사용 또는 남용의 증거는 발견되지 않았다. 56주간의 통제된 이중맹검, 위약대조, 무작위 배정 시험에서 투약 중단(갑작스러운 투여중지 및 점진적 감량 모두 포함)에 따른 금단 증상의 증거 또한 관찰되지 않았다. 날트렉손은 오직 아편 수용체 길항제로서만 작용하고, 신체적, 정신적 의존성을 유발하지 않는다. 아편 수용체 길항제에 의한 내성 유발 발생은 알려지지 않다.
여러 약물에 대한 남용 병력이 있는 건강한 대상자 및 우울상태에 있는 환자를 대상으로 실시한 통제된 임상시험에서 부프로피온 속방성 제제 투여 시 약간의 운동활성 증가 및 동요/흥분이 관찰되었다. 400mg 부프로피온을 약물 남용 병력이 있는 시험대상자에 투여 시 암페타민 유사 활동 반응이 위약 대비 관찰되었다(ARCI(Addiction Research Center Inventories)점수 기반)). 그러나, 임상시험에 관찰된 사항으로 약물의 약물 남용의 잠재성을 신뢰할 만한 수준으로 예측할 수 있는지 알 수는 없다. 그럼에도 불구하고, 단회 투여 시험들에서 부프로피온을 일일 권장용량에 따라 분할하여 투약 시 암페타민 또는 중추신경계 자극제 남용 약물을 강화시킬 가능성은 낮다.