휴토메가연질캡슐5/1000밀리그램(아토르바스타틴, 오메가3산에틸에스테르90)

○ 아토르바스타틴

다른 스타틴과 마찬가지로 아토르바스타틴은 때때로 CK가 정상상한치의 10배 이상 증가와 결합된 근육통증 또는 근육약화로 정의되는 근육병증이 나타날 수 있다. 시클로스포린 및 강력한 CYP3A4 저해제(예, 클래리트로마이신, 이트라코나졸 및 HIV프로테아제 억제제)와 같은 특정한 약물과 아토르바스타틴의 고용량 병용은 근육병증/횡문근융해의 위험을 증가시킨다.

스타틴 사용과 관련된 자가면역 근육병증인 면역매개성괴사성근육병증이 드물게 보고되었다. 면역매개성괴사성근육병증은 근위근 약화 및 혈중 CK의 증가가 나타나며 스타틴 투여 중지 이후에도 그 증상이 지속된다. 또한 근육생검에서 유의한 감염을 동반하지 않는 괴사성 근육병증을 보이며 면역억제제 투여 시 증상이 개선된다.

근육통 확산, 근긴장, 근육허약 그리고/또는 현저한 CK 상승이 있는 환자는 근육병증을 고려해야 한다. 특히 무기력 혹은 열을 동반한 설명되지 않는 근육통, 근긴장, 근육허약이 나타나는 환자는 즉시 보고하도록 환자에게 교육하여야 한다.

이 계열에서 약물치료 동안 근육병증의 위험은 시클로스포린, 피브릭산 유도체, 에리트로마이신, 클래리트로마이신, 엘바스비르, 그라조프레비르, 텔라프레비르, 보세프레비르, HIV 프로테아제 억제제 병용요법 (사퀴나비르와 리토나비르, 로피나비르와 리토나비르, 티프라나비르와 리토나비르, 다루나비르와 리토나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르와 리토나비르 포함), 니코틴산, 아졸계 항진균제와 병용투여 시 증가된다 ('6. 상호작용' 항 참조). 피브릭산유도체, C형 간염 바이러스 억제제(다클라타스비르, 아수나프레비르, 레디파스비르/소포스부비르 등), 레테르모비르, 혹은 지질변화용량의 니코틴산과 아토르바스타틴의 병용투여를 고려하는 의사는 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는지를 주의깊게 고려하여야 하고, 근육통증, 근긴장 또는 근육허약(특히, 투여초기 1달 및 두 가지 약물 중 한 약물의 용량증량을 위한 적정기간)과 관련된 증상 및 증후를 주의깊게 모니터링해야 하며 아토르바스타틴의 저용량의 시작용량 및 유지용량의 감소가 고려되어야 한다. 아토르바스타틴과 퓨시드산(경구제)은 병용투여하지 않는다. 주기적인 CK치 측정이 고려되어야 하지만, 모니터링이 심각한 근육병증의 발생을 막는다는 확신은 없다.

횡문근융해를 포함한 근육병증의 사례가 이 약과 콜키신과의 병용투여에서 보고되었고, 이 약과 콜키신과 같이 처방 시 주의가 요구된다.

답토마이신과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여하였을 때 근육병증 및/또는 횡문근융해가 보고되었다. 답토마이신 및 HMG-CoA 환원효소 억제제 각각 단독 투여 시 근육병증 및/또는 횡문근융해가 발생할 수 있으므로 병용 투여 시 주의를 기울여야 한다. 답토마이신을 투여 중인 환자에서 일시적으로 이 약의 투여를 중단하는 것을 고려해야 한다.

이 약 투여 후 간기능 이상, 황달, 전격성 간염, 간염 등의 이상반응이 나타날 수 있으므로 정기적으로 검사를 실시하는 등 충분히 관찰하여 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

치료 시작 전 간기능 검사를 해야 하며, 그 이후 임상적으로 간손상의 증후를 보이는 환자의 경우 간기능 검사를 반복하여 실시하여야 한다. 시판후조사에서 스타틴을 투여하는 환자에서 치명적 그리고 비-치명적 간부전이 드물게 보고되었다. 이 약으로 치료하는 동안 임상적 증상과 함께 중증 간손상 그리고/또는 고빌리루빈혈증 또는 황달이 나타나는 경우, 즉시 치료를 중단한다. 대체 병인이 발견되지 않는다면 이 약을 다시 투여하지 않아야 한다.

아토르바스타틴은 알코올남용자(과다복용자) 또는 간질환의 병력이 있는 사람의 경우 신중하게 투여하여야 한다. 활동성 간질환 환자 또는 설명되지 않는 혈청트랜스 아미나제치의 상승이 지속되는 환자에는 아토르바스타틴을 투여하지 않는다.

이 약 투여 중 이러한 증상이 나타날 경우 CK 레벨을 측정해야 한다. 이 레벨이 현저히 상승한 경우[정상상한치(ULN)의 5배 초과] 치료는 중단되어야 한다.

근육증상이 중증이고 매일 불편한 경우, CK 레벨이 정상상한치 5배 이하라도 치료 중단을 고려해야 한다.

증상이 해소되고 CK 레벨이 정상으로 돌아온 경우, 면밀한 모니터링을 하면서 이 약의 재투여 또는 다른 대체 스타틴 도입을 고려해야 한다.

이 약은 임상적으로 CK 레벨의 현저한 상승이 나타난 경우 또는 횡문근융해가 진단되거나 의심될 경우 중단해야한다.

○ 오메가-3-산에틸에스테르

이 약 치료를 실시하기 전에 실험실적 검사를 통해 환자의 트리글리세라이드 수치가 지속적으로 정상 범위를 벗어나 있음을 확인해야 한다.

일반적으로 임상지침에 따라 과체중 및 알코올 과다섭위는 고트리글리세라이드혈증의 주요인자가 될 수 있으므로 약물요법을 시작하기 전에 적절한 식이요법과 운동을 병행하고, 과체중 환자의 경우에는 체중 감량을 실시한다.

고트리글리세라이드혈증을 촉진하는 질환(갑상선기능 저하증, 당뇨)은 혈청 트리글리세라이드 수치를 개선시키기 위하여 적절히 치료되어야 한다. 약물요법을 고려하기 전에 고트리글리세라이드혈증을 악화시킨다고 알려진 약물치료(베타 차단제, 치아지드계 이뇨제, 에스트로겐 등)는 중단하거나 가능하다면 변경해야 한다.

이 약으로 약물요법을 실시하는 동안 주기적으로 실험실적 검사를 시행하여 환자의 트리글리세라이드 수치를 측정하여야 한다. 투여 후 2개월 후에도 적절한 반응을 보이지 않은 환자에 대해서는 이 약의 치료를 중단해야 한다.

이 약에 대하여 임신한 여성에서 실시한 임상시험은 없으므로, 아토르바스타틴과 마찬가지로 이 약은 임부에게 투여해서는 안되며 임신 가능성이 있는 여성의 경우에는 적절한 피임법을 사용해야 한다.

임신 중 사용은 금기이다. 가임여성은 적절한 피임방법을 강구하여야 한다. 이 약은 임신할 가능성이 없는 경우 및 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려준 후에만 가임 연령의 여성에게 투여한다.

임신한 여성에서 실시한 임상시험은 없다. 오메가-3-산에틸에스테르를 임신한 여성에게 투여시 태아에 해를 유발하는지 또는 생식능력에 영향을 주는지에 대해서는 알려져 있지 않다.

이 약이 모유 중으로 분비되는지에 대해서는 알려져 있지 않으므로, 수유중에는 사용하지 않는다.

아토르바스타틴의 수유 중 사용은 금기이다. 이 약이 모유 중으로 분비되는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 수유중인 유아에 이상반응이 나타날 수 있음으로, 아토르바스타틴을 복용중인 여성은 수유를 해서는 안 된다.

오메가-3-산에틸에스테르가 모유로 이행되는 지는 알려져 있지 않다.

18세 미만의 소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약의 임상시험에는 충분한 수의 고령자(65세 이상)가 포함되지 않았다.

65세 이상의 건강한 노인의 경우 아토르바스타틴의 혈장농도는 젊은 성인군에 비해 더 높게 나타났으나(Cmax 40 %증가, AUC 30 %증가), LDL-콜레스테롤 저하효과는 젊은 성인군과 유사하였다.

고령자는 심근병증에 취약하므로, 이 약은 고령자에게 주의하여 처방해야 한다.

65세 이상 환자는 제한된 수만이 임상시험에 포함되었다. 임상시험을 종합하여 분석한 결과 60세 이상 환자(연구집단의 약 25%)에 대한 안전성과 유효성은 60세 미만 환자의 결과와 다르지 않은 것으로 나타났다.

과량복용에 적용할 수 있는 특별한 처치방법은 없다. 과량복용 시 환자는 반드시 증상적으로 치료하여야 하며 필요시 대증요법을 시행하여야 한다. 간기능 검사 및 혈청 CK치를 모니터링하여야 한다.

이 약 중 아토르바스타틴은 광범위하게 혈장단백 결합을 하기 때문에 혈액투석은 아토르바스타틴의 청소율을 유의하게 증가시키지 않는다.

이 약과 다른 약물과의 약물 상호작용에 대한 연구는 실시되지 않았다. 다음은 아토르바스타틴 및 오메가-3-산에틸에스테르 개개 유효성분에 대한 약물 상호작용을 나타낸 것이다.

○ 아토르바스타틴

HIV 프로테아제 억제제 로피나비르와 리토나비르 병용 요법으로 투여하는 환자에게 아토르바스타틴을 처방할 때 주의하여야 하고 가장 낮은 용량을 사용해야 한다. HIV 프로테아제 억제제 사퀴나비르와 리토나비르 병용요법, 다루나비르와 리토나비르 병용요법, 포삼프레나비르, 또는 포삼프레나비르와 리토나비르를 병용요법으로 투여받는 환자에는, 아토르바스타틴 용량이 20 mg을 넘어서는 안되며 주의하여 사용해야 한다.

넬피나비르를 투여받는 HIV 환자에서, 아토르바스타틴의 치료는 40 mg을 제한되고, 아토르바스타틴의 필요 최소 용량이 적용될 수 있게 적절한 임상평가가 권장된다.

보세프레비르 800 mg, 1일 3회를 7일간 투여하고 6일째 아토르바스타틴 40 mg, 1일 1회를 병용투여시 아토르바스타틴의 AUC와 Cmax가 증가하였다(AUC 비율 2.3, Cmax 비율 2.7). 보세프레비르를 투여받는 환자는 아토르바스타틴 용량이 1일 40 mg를 초과해서는 안 된다.

아토르바스타틴을 시클로스포린과 병용투여시 아토르바스타틴의 투여용량은 10 mg을 초과해서는 안된다.

글레카프레비르 및 피브렌타스비르는 OATP1B1, OATP1B3, P-gp 및 BCRP의 억제제이므로, 아토르바스타틴의 노출을 증가시킨다. 이 약과 병용해서는 안된다.

1일 아토르바스타틴 20 mg과 레테르모비르 480 mg의 병용투여는 아토르바스타틴의 노출을 증가시켰다(AUC 비율: 3.29). 레테르모비르는 유출수송체 P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 및 간수송체 OATP1B1/1B3를 억제하여, 아토르바스타틴의 노출을 증가시킨다. 아토르바스타틴 투여용량은 1일 20 mg을 초과해서는 안된다.

병용투여 약물에 따른 CYP3A-및 OATP1B1/1B3-매개 약물상호작용정도는 레테르모비르와 시클로스포린의 병용투여와 다를 수 있다. 레테르모비르와 시클로스포린을 병용투여하는 환자에 아토르바스타틴의 사용은 금기이다.

유방암 내성 단백질(BCRP) 억제제 : BCRP 억제제(예, 엘바스비르, 그라조프레비르)와 병용 투여 시 아토르바스타틴의 혈장 농도가 증가하여 근육병증의 위험이 증가할 수 있으므로, 아토르바스타틴의 용량 조절이 필요할 수 있다. 아토르바스타틴을 엘바스비르 및 그라조프레비르와 병용 투여하는 경우 아토르바스타틴의 혈장 농도가 1.9배까지 증가한다. 따라서 엘바스비르 또는 그라조프레비르 함유제제를 이 약과 함께 투여받는 환자의 경우, 아토르바스타틴의 용량은 1일 20 mg을 초과해서는 안된다(‘일반적 주의’항 참조).

병용약물이 아토르바스타틴의 약동학에 미치는 영향

병용약물 및 투여용량

아토르바스타틴

용량 (mg)

AUC 비율&

Cmax 비율&

#시클로스포린 5.2 mg/kg/day, 안정적인 용량

10 mg 1일 1회를 28일간 투여

8.7

10.7

#티프라나비르 500 mg 1일 2회/리토나비르 200 mg 1일 2회, 7일간 투여

10 mg 단회투여

9.4

8.6

#글레카프레비르 400 mg 1일 1회/피브렌타스비르 120 mg 1일 1회, 7일간 투여

10 mg 1일 1회, 7일간 투여

8.3

22.0

#텔라프레비르 750 mg 매 8시간마다, 10일간 투여

20 mg 단회투여

7.9

10.6

#엘바스비르 50 mg 1일 1회/그라조프레비르 200 mg 1일 1회, 13일간 투여

10 mg 단회투여

1.95

4.3

#보세프레비르 800 mg 1일 3회, 7일간 투여

40 mg 단회투여

2.3

2.7

#로피나비르 400 mg 1일 2회/리토나비르 100 mg 1일 2회, 14일간 투여

20 mg 1일 1회, 4일간 투여

5.9

4.7

#, ‡사퀴나비르 400 mg 1일 2회/리토나비르 400 mg 1일 2회, 15일간 투여

40 mg 1일 1회, 4일간 투여

3.9

4.3

#클래리트로마이신 500 mg 1일2회, 9일간 투여

80 mg 1일 1회, 8일간 투여

4.5

5.4

#다루나비르 300 mg 1일 2회/리토나비르 100 mg 1일 2회, 9일간 투여

10 mg 1일 1회, 4일간 투여

3.4

2.2

#이트라코나졸 200 mg 1일 1회, 4일간 투여

40 mg 단회투여

3.3

1.20

#레테르모비르 480 mg 1일 1회, 10일간 투여

20 mg 단회투여

3.29

2.17

#포삼프레나비르 700 mg 1일 2회/리토나비르 100 mg 1일 2회, 14일간 투여

10 mg 1일 1회, 4일간 투여

2.5

2.8

#포삼프레나비르 1400 mg 1일2회, 14일간 투여

10 mg 1일 1회, 4일간 투여

2.3

4.0

#넬피나비르 1250 mg 1일 2회, 14일간 투여

10 mg 1일 1회, 28일간 투여

1.74

2.2

#자몽주스, 240 mL 1일 1회*

40 mg 단회투여

1.37

1.16

딜티아젬 240 mg 1일 1회, 28일간 투여

40 mg 단회투여

1.51

1.00

에리트로마이신 500 mg 1일 4회, 7일간 투여

10 mg 단회투여

1.33

1.38

암로디핀 10 mg, 단회 투여

80 mg 단회투여

1.18

0.91

시메티딘 300 mg 1일 4회, 2주간 투여

10 mg 1일 1회, 2주간 투여

1.00

0.89

콜레스티폴 10 g 1일 2회, 24주간 투여

40 mg 1일 1회, 8주간 투여

NA

0.74**

마록스티시® 30 mL 1일 4회, 17일간 투여

10 mg 1일 1회, 15일간 투여

0.66

0.67

에파비렌즈 600 mg 1일 1회, 14일간 투여

10 mg, 3일간 투여

0.59

1.01

#리팜피신 600 mg 1일 1회, 7일간 투여 (병용투여)†

40 mg 단회투여

1.12

2.9

#리팜피신 600 mg 1일 1회, 5일간 투여 (개별적으로 투여)†

40 mg 단회투여

0.20

0.60

#겜피브로질 600 mg 1일2회, 7일간 투여

40 mg 단회투여

1.35

1.00

#페노피브레이트 160 mg 1일 1회, 7일간 투여

40 mg 단회투여

1.03

1.02

& 아토르바스타틴 단독투여시 대비 아토르바스타틴과 병용약물 투여시의 비율.

# 임상적 유의성은 5. 일반적 주의 및 6. 상호작용 참고.

* 과도한 자몽주스 섭취(≥ 750 mL-1.2 L/day)시, 아토르바스타틴의 AUC(AUC 비율: 2.5)가 증가됨이 보고되었다.

** 약물투여의 8-16 시간 후에 단회 채취한 시료에 근거한 비율

† 리팜피신의 이중 상호작용 기전 때문에 아토르바스타틴과 리팜피신을 병용투여시 동시에 투여하는 것이 권장되며, 리팜피신 투여 후 아토르바스타틴을 나중에 투여하면 아토르바스타틴의 혈장 농도가 유의미하게 감소한다.

‡ 이 시험에서 투여된 사퀴나비르와 리토나비르 병용용량은 임상적으로 쓰이는 용량이 아니다. 임상적으로 사용되는 용량에서의 아토르바스타틴 노출 증가는 이 시험에서 관찰된 것 보다 더 높을 것이다. 따라서, 주의를 기울여야 하며, 필요한 최저 용량이 사용되어야 한다.

아토르바스타틴이 병용약물의 약동학에 미치는 영향

아토르바스타틴

병용약물 및 투여용량

약물/용량 (mg)

AUC 비율&

Cmax 비율&

80 mg 1일 1회, 15일간 투여

안티피린 600 mg 단회투여

1.03

0.89

80 mg 1일 1회, 10일간 투여

디곡신 0.25 mg 1일 1회, 20일간 투여#

1.15

1.20

40 mg 1일 1회, 22일간 투여

경구피임제 1일 1회, 2달간 투여

1.28

1.19

1.23

1.30

10 mg 단회투여

티프라나비르 500 mg 1일 2회/리토나비르 200 mg 1일 2회 7일간 투여

1.08

0.96

10 mg 1일 1회, 4일간 투여

포삼프레나비르 1400 mg 1일 2회, 14일간 투여

0.73

0.82

10 mg 1일 1회, 4일간 투여

포삼프레나비르 700 mg 1일 2회/리토나비르 100 mg 1일 2회, 14일간 투여

0.99

0.94

& 아토르바스타틴 단독투여시 대비 아토르바스타틴과 병용약물 투여시의 비율.

# 임상적 유의성은 6. 상호작용 참고

○ 오메가-3-산에틸에스테르