이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 자
이 약의 안전성은 DeLLphi-300 임상시험 및 DeLLphi-301 임상시험에서 평가되었으며, 이 약의 권장 용량(제1주기 제1일에 1 mg, 제8일과 제15일에 10 mg, 이후 질병 진행 또는 견딜 수 없는 독성이 발생할 때까지 2주마다 단일 제제로서 투여)으로 투여받은 재발 또는 불응성 확장기 소세포폐암 환자 187명이 포함되었다. 치료 기간은 187명의 환자 중 31%가 6개월 이상이었고 14%가 1년을 초과하였다.
이 약을 투여받은 환자의 인구통계학적 특성은 연령 중앙값 66세(범위: 35~82세), 남성 65%, 백인 70%, 아시아인 26%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 2.1% 및 히스패닉 또는 라틴계 2.1%였다.
가장 흔한(> 20%) 이상반응은 CRS(55%), 피로(51%), 발열(36%), 미각 이상(36%), 식욕 저하(34%), 근골격계 통증(30%), 변비(30%), 빈혈(27%) 및 구역(22%)이었다. 가장 흔한(≥2%) 3등급 또는 4등급 실험실 검사 수치 이상은 림프구 감소(57%), 나트륨 감소(16%), 요산 증가(10%), 총 호중구 감소(6%), 헤모글로빈 감소(5%), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 증가(5%), 칼륨 감소(5%), 아스파르트산 아미노전이효소 증가 (3.2%), 백혈구 감소(3.8%), 혈소판 감소(3.2%), 알라닌 아미노전이효소 증가(2.1%)였다.
DeLLphi-300 및 DeLLphi-301 임상시험에서 관찰된 이상반응은 표7 및 표8과 같다.
이 약을 투여받은 환자의 58%에서 중대한 이상반응이 발생했다. 환자의 >3%에서 나타난 중대한 이상반응에는 CRS(24%), 폐렴(6%), 발열(3.7%), 저나트륨혈증(3.6%)이 포함되었다. 이 약을 투여받은 환자의 2.7%에서 폐렴(0.5%), 흡인(0.5%), 폐색전증(0.5%), 호흡산증(0.5%), 호흡부전(0.5%)을 포함한 치명적인 이상반응이 발생했다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구적 중단은 환자의 7%에서 발생했다. 환자의 >1%에서 이 약의 영구적 중단을 초래한 이상반응에는 CRS(1.6%) 및 종양 용해 증후군(1.1%)이 포함되었다.
이상반응으로 인한 이 약의 투여 일시 중단은 환자의 27%에서 발생했다. 환자의 ≥ 2%에서 투여 일시 중단이 필요한 이상반응에는 피로(3.2%), CRS(2.7%) 및 호흡기 감염(2.1%)이 포함되었다.
표 7. DeLLphi-300 및 DeLLphi-301 임상시험에서 보고된 이상반응(≥ 15%)
이상반응
이 약a
(N = 187)
모든 등급
(%)
3등급 또는 4등급
(%)
면역계 장애
사이토카인방출증후군(CRS) b
55
1.6
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로c
51
10
발열
36
0
각종 신경계 장애
미각 이상
36
0
대사 및 영양 장애
식욕 저하
34
2.7
오심
22
1.6
각종 위장관 장애
변비
30
0.5
근골격 및 결합조직 장애
근골격 통증d
30
1.1
혈액 및 림프계 장애
빈혈
27
6
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
호흡곤란e
17
2.1
기침f
17
0
a CTCAE 버전 4.0 및 버전 5.0을 사용한 등급 결정.
b 미국 이식및세포치료학회(ASTCT) 2019 기준.
c 피로 및 무력증 포함.
d 근육통, 관절통, 등허리 통증, 사지 통증, 목 통증, 근골격계 흉부 통증, 비심장성 흉통 및 골 통증 포함.
e 호흡곤란 및 노작성 호흡곤란 포함.
f 기침, 습성 기침 및 상기도 기침 증후군 포함.
표 8. DeLLphi-300 및 DeLLphi-301 임상시험에서 보고된 기저값 대비 악화된 실험실 검사수치 이상(≥ 20%)
실험실 검사수치 이상
이 약 a
모든 등급(%)
3등급 또는 4등급(%)
혈액학
림프구 감소
84
57
헤모글로빈 감소
58
5
백혈구 감소
44
3.8
혈소판 감소
33
3.2
호중구 감소b
12
6
화학
나트륨 감소
68
16
칼륨 감소
50
5
아스파르트산 아미노전이효소 증가
44
3.2
알라닌 아미노전이효소 증가
42
2.1
마그네슘 감소
33
1.6
크레아티닌 증가
29
0.5
나트륨 증가
26
0.0
알칼리성 인산분해효소 증가
22
0.0
a 비율 계산에 사용된 분모는 베이스라인 값과 투여 후 값이 하나 이상인 환자 수를 기준으로 41~187명까지 다양했다.
b 20% 미만의 빈도로 발생하는 모든 등급의 실험실 검사수치 이상에는 호중구 감소가 포함되었다.
1) 이 약과 다른 항암제와의 병용에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.
이 약은 호중구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 포함한 혈구감소증을 유발할 수 있다.
통합 안전성 모집단에서 이 약을 투여받은 환자 중 6%의 3등급 또는 4등급을 포함하여 12%에서 2등급 이상의 호중구 감소가 발생했다. 3등급 또는 4등급 호중구감소증의 발현까지의 시간 중앙값은 29.5일(범위: 2~213일)이었다. 혈소판 감소는 3.2%의 3등급 또는 4등급을 포함하여 33%에서 발생했다. 3등급 또는 4등급 혈소판 감소의 발현까지의 기간 중앙값은 50일(범위: 3~420일)이었다. 헤모글로빈 감소는 5%의 3등급 또는 4등급을 포함하여 58%에서 발생했다. 이 약을 투여받은 환자의 0.5%에서 열성 호중구감소증이 발생했다.
혈구감소증의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 이 약을 투여하기 전 및 각 투여 전 및 임상적 필요 시에 전혈구 수 검사를 실시한다. 혈구감소증의 중증도에 따라 이 약의 투여를 일시적으로 보류하거나 영구적으로 중단한다.
이 약은 생명을 위협하고 치명적인 감염을 포함한 중대한 감염을 유발할 수 있다.
통합 안전성 모집단에서 이 약을 투여받은 환자의 41%에서 기회 감염을 포함한 감염이 발생했다. 환자의 13%에서 3등급 또는 4등급 감염이 발생했다. 가장 빈번한 감염은 COVID-19(9%, 대부분 COVID-19 팬데믹 기간 중), 요로 감염(10%), 폐렴(9%), 호흡기 감염(3.2%), 칸디다 감염(3.2%)이었다. 이 약을 투여하기 전 및 투여하는 동안 감염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 임상적 필요에 따라 치료한다. 중증도에 따라 이 약을 보류하거나 영구적으로 중단한다.
이 약은 간독성을 유발할 수 있다.
통합 안전성 모집단에서 이 약을 투여받은 환자의 42%에서 ALT 상승이 발생했으며 2.1%에서 3등급 또는 4등급 ALT 상승이 발생했다. 환자의 44%에서 AST 상승이 발생했으며, 3.2%에서 3등급 또는 4등급 AST 상승이 발생했다. 환자의 15%에서 빌리루빈 상승이 발생했으며, 환자의 1.6%에서 3등급 또는 4등급 총 빌리루빈 상승이 발생했다. 간 효소 상승은 CRS와 동시에 또는 따로 발생할 수 있다. 이 약을 투여하기 전 및 각 투여 전 및 임상적 필요 시에 간 효소 및 빌리루빈을 모니터링한다. 중증도에 따라 이 약을 보류하거나 영구적으로 중단한다.
이 약은 중증 과민 반응을 유발할 수 있다.
과민증의 임상 징후 및 증상에는 발진 및 기관지연축이 포함될 수 있지만 이에 국한되지 않는다. 이 약을 투여하는 동안 과민증의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 임상적 필요에 따라 관리한다. 중증도에 따라 이 약을 보류하거나 영구 중단을 고려한다.
이 약을 임부에게 투여할 경우 태아에게 해를 줄 수 있다. 태아에 대한 잠재적 위험을 환자에게 알려주어야 한다. 가임기 여성에게 이 약의 투여 기간 및 투여 종료 후 최소 후 2개월 동안 효과적인 피임법을 사용할 것을 권장한다.
7) 이 약을 멸균 주사용수로 재구성할 때 정맥내 주입용 용액 안정화제(IVSS, IV Solution Stabilizer)를 사용해서는 안된다. IVSS는 이 약이 정맥내 주입용 백 및 정맥내 주입용 튜브에 흡착되는 것을 방지하기 위해 백을 코팅하는 데 사용한다.
6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
위험 요약
이 약의 작용기전에 따르면, 이 약을 임부에게 투여 시 태아가 위험할 수 있다. 임부에서 이 약의 안전성을 평가한 자료는 없다.
동물 생식 시험에서 임신한 마우스에 정맥으로 투여한 뮤린 대리 분자가 태반 장벽을 통과했다.
이 약은 T세포 활성화와 사이토카인 방출을 유발하며, 면역 활성화는 임신 유지를 저하시킬 수 있다.
인간 면역글로불린 G(IgG, immunoglobulin G)와 인간 면역글로불린 G (IgG) 유래 단편 결정화 가능(Fc, fragment crystallizable) 영역을 포함하는 단백질은 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 이 약은 모체에서 태아로 전달될 가능성이 있다.태아에 대한 잠재적 위험을 임부에게 알려주어야 한다.
위험 요약
이 약의 사람 모유에서의 존재 여부, 모유 수유아 및 모유 생성에 미치는 영향에 관한 자료는 없다. 모체 인간 면역글로블린 G(IgG)는 모유에 존재하는 것으로 알려져 있다. 이 약에 대한 모유 수유아에서의 국소 위장관 노출 및 제한적 전신 노출의 영향은 알려져 있지 않다. 모유 수유아에서 중대한 이상반응이 나타날 잠재적 가능성이 있으므로, 환자에게 이 약 투여기간 및 투여 종료 후 최소 2개월 동안은 모유 수유 하지 않을 것을 권고한다.
임부에게 이 약 투여 시 태아에 위해를 유발할 수 있다.
이 약 치료를 시작하기에 전에 가임기 여성의 임신 여부를 확인해야 한다.
여성
가임기 여성은 이 약의 투여 기간 및 투여 종료 후 최소 2개월 동안 효과적인 피임법을 사용할 것이 권장된다.
18세 미만의 소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
8. 고령자에 대한 투여
이 약 권장 용량을 투여받은 187명의 확장기 소세포폐암(SCLC) 환자 중 54%는 65세 이상, 12%는 75세 이상이었다. 고령 환자(≥ 65세)와 젊은 환자 간에 이 약의 약동학 또는 안전성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았다. 젊은 환자와 다르게 반응하는지 결정하기에는 이 약의 임상시험에 참여한 65세 이상의 환자수가 충분하지 않았다.
경증 또는 중등증 신장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증 신장애 및 말기 신장 질환 환자에 대해 연구되지 않았다.
10. 간장애 환자에 대한 투여
경증 간장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중등증 또는 중증의 간장애 환자에 대해 연구되지 않았다.
11. 적용상의 주의
이 약은 정맥으로 주입한다.
⦁ 에틸 비닐 아세테이트(EVA, ethyl vinyl acetate), 폴리올레핀 및 폴리염화비닐(PVC, polyvinyl chloride)로 구성된 정맥내 주입용 백은 지정된 투여 조건에서 이 약에 적합한 것으로 나타났다.
⦁ 정맥내 주입용 튜브 재료(폴리에틸렌, PVC) 및 카테터 재료(폴리우레탄)는 지정된 투여 조건에서 이 약에 적합한 것으로 나타났다.
⦁ 잠재적인 잘못된 용량의 투약 오류 위험으로 인해 폐쇄형 약물 전달 장치(CSTD, Closed System Transfer Device)의 사용은 권장되지 않는다. 바이알 어댑터 CSTD와 이 약의 적합성 시험은 수행되지 않았다.
1단계: 멸균 주사용수를 사용한 이 약의 재구성
⦁ 이 약 1 mg 및 10 mg 바이알을 재구성하는 데 필요한 멸균 주사용수의 양은 표 9를 참고한다.
⦁ 이 약을 재구성할 때 정맥내 주입용 용액 안정화제(IVSS, IV Solution Stabilizer)를 사용하지 않는다. IVSS는 재구성된 이 약을 첨가하기 전에 정맥내 주입용 백을 코팅하여 이 약이 정맥내 주입용 백 및 정맥내 주입용 튜브에 흡착되는 것을 방지하는 데 사용된다.
표 9. 이 약을 재구성하는 데 필요한 멸균 주사용수의 양a
이 약 바이알 함량
이 약을 재구성하는 데 필요한 멸균 주사용수의 양
최종 농도
1 mg
1.3 mL
0.9 mg/mL
10 mg
4.4 mL
2.4 mg/mL
a 각 바이알에는 재구성 후 1.1 mL(1 mg 바이알) 또는 4.2 mL(10 mg 바이알)를 추출하여 표시 기재된 바이알 함량을 명시된 농도로 전달할 수 있도록 과충진량이 포함되어 있다.
⦁ 필요한 양의 멸균수를 채운 바늘과 주사기를 사용하여 유리 바이알에 멸균수를 주입한다. 기포가 생기지 않도록 분말에 직접 멸균수를 주입하지 않는다.
⦁ 내용물을 부드럽게 돌려 섞어준다. 흔들지 않는다.
⦁ 비경구 완제의약품을 투여 전 미립자 및 변색에 대해 검사한다. 용액이 투명 내지 유백색, 무색 내지 엷은 황색인지 검사한다. 용액이 탁하거나 미립자가 있으면 사용하지 않는다.
⦁ 재구성된 이 약을 더 희석한다.
⦁ 재구성된 이 약은 재구성 후 4시간 이내에 추가로 희석하거나 폐기해야 한다.
주입백 준비: 2~5단계
2단계: 0.9% 염화나트륨 주사액 추출
⦁ 0.9% 염화나트륨 주사액이 사전 충전된 250 mL 백을 사용하여 표 10에 명시된 양의 염화나트륨을 추출한 후 폐기한다.
표 10. 250mL 정맥내 주입용 백에서 추출할 0.9% 염화나트륨 필요량
이 약 바이알 함량
이 약 용량
250 mL 정맥내 주입용 백에서 추출할 0.9% 염화나트륨의 부피
1 mg
1 mg
14 mL
10 mg
10 mg
17 mL
3단계: 주입 백에 정맥내 주입용 용액 안정화제 (IVSS) 첨가
⦁ 0.9% 염화나트륨 250 mL 주입 백에 IVSS 13 mL를 주입한다(표 11 참조).
⦁ 기포가 생기지 않도록 주입 백의 내용물을 부드럽게 섞는다. 흔들지 않는다.
표 11. 정맥내 주입용 백에 첨가할 IVSS 필요량
이 약 바이알 함량
이 약 용량
정맥내 주입용 백에 첨가할 IVSS의 부피
1 mg
1 mg
13 mL
10 mg
10 mg
13 mL
4단계: 정맥내 주입용 백에서 재구성된 이 약의 희석
⦁ 표 12를 참고하여 1단계에서 재구성된 이 약을 정맥내 주입용 백(IVSS 포함)에 첨가한다.
참고: 재구성 및 추가 희석 후 다른 함량 바이알에 대한 최종 농도는 동일하지 않다.
표 12. 250 mL 정맥내 주입용 백에 첨가할 재구성된 이 약의 필요량
이 약 바이알 함량
이 약 용량
250mL 정맥내 주입용 백에 첨가할 재구성된 이 약의 부피
1 mg
1 mg
1.1 mL
10 mg
10 mg
4.2 mL
⦁ 정맥내 주입용 백의 내용물을 부드럽게 섞는다. 흔들지 않는다.
5단계: 정맥내 주입용 백에서 공기(기포) 제거
기포가 생기지 않도록 빈 주사기를 사용하여 준비된 정맥내 주입용 백에서 공기를 제거한다.
6단계: 정맥내 주입용 튜브 프라이밍
⦁ 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 최종 조제 의약품으로 정맥내 주입용 튜브를 프라이밍한다.
⦁ 조제된 이 약 주입액의 최대 보관 시간은 표 13을 참조한다.
조제된 이 약 주입백의 보관 요건
⦁ 재구성 및 희석된 이 약은 즉시 투여한다.
⦁ 표 13에는 조제된 이 약 주입 백의 최대 보관 시간이 제시되어 있다.
⦁ 최대 보관 시간은 이 약 바이알을 재구성한 시점부터 주입 종료까지의 총 시간을 포함한다.
실온
20°C~25°C
냉장
2°C~8°C
조제된 이 약 정맥내 주입용 백
8시간*
7일
* 보관 시간은 바이알을 재구성한 시점부터 주입 종료까지 허용되는 총 시간을 포함한다. 즉시 주입하지 않는 경우, 표 13에 명시된 대로 희석된 이 약 용액을 냉장 보관한다. 냉장고에서 꺼낸 후 정맥내 주입용 백을 실온으로 맞추고 8시간(주입 시간 포함) 이내에 희석된 이 약용액의 주입을 완료한다. 조제된 이 약 정맥내 주입용 백을 명시된 시간 범위 및 온도 내에 주입하지 않는 경우 폐기해야 하며, 다시 냉장해서는 안 된다. 재구성 및 희석은 통제되고 검증된 무균 조건에서 이루어져야 한다.
⦁ 병용 약물 투여를 위한 정맥내 카테터를 이 약의 주입 투여에 사용할 수 있다.
⦁ 개방성을 보장하기 위해 0.9% 염화나트륨 주사액을 사용하여 3~5분에 걸쳐 정맥내 카테터를 관류한다.
⦁ 재구성 및 희석된 이 약을 주입 펌프를 사용하여 일정한 유량으로 정맥 주입으로 투여한다. 펌프는 프로그래밍이 가능하고, 잠글 수 있으며, 비탄성이고, 알람이 있어야 한다.
⦁ 주입 시간과 속도는 표 14에 있다.
250 mL 정맥내 주입 제제의 주입 시간
주입 속도
1시간
250 mL/시간