1) 중등도(stage3b) 및 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 <45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m2), 심혈관계 허탈(쇽), 급성심근경색과 패혈증과 같은 상태로부터 야기될 수 있는 신장질환이나 신장 장애(혈청 크레아티닌 ≥1.5 mg/dL [남성], ≥1.4 mg/dL [여성] 또는 비정상적 크레아티닌 청소율) 환자
2) 제1형 당뇨병, 유산산증, 혼수를 동반하거나 동반하지 않는 당뇨병성 케톤산증을 포함하는 급성 또는 만성 대사성 산증 환자 및 케톤산증의 병력이 있는 환자 (제1형 당뇨병과 당뇨병케톤산증은 인슐린으로 치료한다.)
4) 레파글리니드와 메트포르민염산염 또는 이 약에 포함된 성분에 과민증이 있는 환자
5) 간 기능 장애 환자(손상된 간 기능은 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 일반적으로 임상적 또는 실험실적으로 간 질환의 증거가 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피해야 한다.), 폐 경색, 중증의 폐 기능 장애 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태, 과도한 알코올 섭취자, 탈수증, 설사, 구토 등의 위장 장애 환자
7) 방사선 요오드 조영물질을 정맥 내 투여하는 검사(예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를 사용한 컴퓨터단층촬영술 등)를 받는 환자(급성신부전을 일으킬 수 있고, 이 약을 투여 받는 환자에서는 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자에서는 이 약을 적어도 투여 48시간 전에 중지해야 하고, 48시간 이후에 신기능을 재평가하고 정상으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다.)
8) 중증감염증 또는 중증 외상성 전신장애 환자에서는 이 약의 치료는 일시적으로 중지되어야 하고 환자의 경구적 섭취가 회복되고 신기능이 정상으로 판명될 때 치료를 다시 시작해야 한다.
9) 수술 과정의 경우에(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 이 약은 수술 48시간 전에 일시적으로 중지되어야 하고, 최소 48시간이 지난 후 신기능이 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다.
10) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전 환자
12) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부
(유산산증과 저혈당의 가능성이 있다).
1) 유산산증 : 유산산증은 매우 드물지만 이 약을 투여하는 중에 메트포르민이 축적되어 발생할 수 있는 심각한 대사성 합병증이다. 유산산증이 발생하는 경우 대략 50%가 치명적이다. 유산산증은 급성신기능 악화, 심폐질환 및 패혈증 상태에서 빈번하게 발생한다. 유산산증은 당뇨병을 포함한 여러 병태생리학적 상태와 연관되어 유의한 조직 관류저하 및 저산소혈증이 있을 때 또한 발생할 수 있다. 유산산증은 혈중 유산 수치(5mmol/L 초과)의 증가, 혈중 pH 감소, 음이온 차이가 증가하는 전해질 불균형, 유산/피루브산염 비가 증가하는 것을 특징으로 한다. 메트포르민이 유산산증의 원인일 경우 일반적으로 혈중 메트포르민 농도가 5μg/mL을 초과하는 것으로 나타난다.
메트포르민 투여 받는 환자에서 보고된 유산산증 발생률은 매우 낮다(연간 환자 1,000명당 약 0.03건, 치명적인 경우는 연간 환자 1,000명당 약 0.015건). 임상시험을 통해 메트포르민염산염에 노출된 연간 20,000명 이상의 환자에서 유산산증이 보고된 바 없다. 보고된 사례는 내인성 신질환 및 신장 관류저하를 포함한 유의한 신장애가 있거나, 종종 여러 병존하는 의학적/수술적 문제가 있고 여러 병용 약물이 있는 당뇨 환자에서 일차적으로 발생하였다. 약물치료를 필요로 하는 울혈성 심부전이 있는 환자, 특히 불안정 또는 급성 울혈성 심부전이 있고 관류저하 및 저산소혈증의 위험이 있는 환자들에서는 유산산증의 위험이 증가한다. 저산소증, 탈수 또는 패혈증이 있는 경우 이 약의 투여를 신속하게 중단해야 한다. 간 기능 손상이 있을 경우 유산 제거 능력이 현저하게 제한되기 때문에 간질환의 임상적 또는 실험실적 소견이 있는 환자의 경우이 약의 투여를 피해야 한다. 알코올이 유산 대사에서 메트포르민의 효과를 증강시키므로 이 약을 복용하는 환자들은 급성 또는 만성적으로 과도한 알코올 섭취를 하지 않도록 주의해야 한다.
유산산증의 시작은 감지하기 어려우며 권태, 근육통, 호흡 곤란, 심해지는 졸음, 복부 통증과 같은 비특이적 증상들을 수반한다. 산증이 더 심해지면 체온저하, 저혈압, 저항성 서맥부정맥이 나타날 수 있다. 환자와 의사는 이러한 증상들의 중요성에 대해 알고 있어야 하며 환자는 만약 이러한 증상이 나타나는 경우 의사에게 즉시 알려야한다. 환자의 상태가 명확히 규명되기 전까지 이 약의 투여를 중지해야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈당, 필요한 경우에는 혈액 pH, 유산 농도, 혈중 메트포르민 농도가 유용한 지표로 이용될 수 있다. 또한, 유산산증의 의심이 큰 경우에는 유산의 측정결과를 기대할 것 없이 필요한 처치를 한다. 특히, 투여 개시 초기 투여량을 증가한 경우에는 유산산증이 발생하기 쉬우므로 주의한다. 이 약의 특정 용량으로 환자가 안정화되면 치료의 초기에 일반적으로 나타나는 위장관계 증상들은 이 약과 관련이 없다고 할 수 있다. 차후에 나타나는 위장관계 증상들은 유산산증이나 다른 심각한 질환과 관련될 수 있다.
이 약을 투여 받은 환자의 공복 정맥 혈장 유산 농도가 정상 상한치 이상이지만 5mmol/L 이하인 경우 반드시 유산산증이 임박함을 의미하지 않으며 잘 조절되지 않은 당뇨병 또는 비만, 과도한 신체제 활동 또는 검체 취급에 기술적 문제가 있는 것과 같은 다른 원인에 의한 것으로 설명될 수 있다.
케톤산증(케톤뇨증과 케톤혈증)의 증거가 없는 대사성 산증이 나타나는 당뇨병 환자에서 유산산증을 의심해봐야 한다.
유산산증은 입원 치료를 요하는 내과적 응급 상황에 해당된다. 이 약을 투여한 환자에서 유산산증이 일어난 경우 이 약의 투여를 즉시 중단하고 즉각 일반적인 보조요법을 실시해야 한다. 메트포르민은 투석이 가능(혈행동태가 양호한 조건에서 170mL/분에 이르는 청소율)하므로 산증을 교정하고 축적된 메트포르민을 제거하기 위해 신속한 혈액 투석이 권장된다. 이러한 처치는 때때로 즉각적인 증상 호전과 회복을 가져온다.
2) 신기능에 대한 모니터링 : 메트포르민은 대부분 신장으로 배설되고, 메트포르민 축적과 유산산증의 위험은 신기능의 장애 정도에 따라 증가된다. 따라서 신장애 환자에게 이 약을 투여하면 안 된다. 이 약은 치료 시작 전과 그 후 적어도 1년에 1회는 신기능 검사를 하여 정상인지 확인하여야 한다. 정상치보다 낮은 크레아티닌 청소율의 환자 및고령자는 적어도 1년에 2~4회는 신기능 검사를 확인하여야 한다. 크레 아티닌 청소율<45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m2)인 경우 이 약 투여를 중지한다. 탈수증상(심각하거나 지속적인 구토 또는 설사)이 있거나 신기능에 영향을 주는 약물투여를 시작하는 경우 (고 혈압 치료제 또는 이뇨제 및 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 와같은) 등 급격한 신기능 손상을 초래할 수 있는 상황에서는 특별한 주의가 필요하다. 이러한 급성 상황에서는 즉시 그리고 일시적으로 메트 포르민 투여를 중단해야 한다.
3) 간 기능 장애 : 간 기능 장애는 유산산증과 연관성이 있다. 간 기능 장애가 있는 환자는 이 약의 복용을 피하도록 한다.
4) 알코올 섭취 : 알코올은 유산 대사에 대해 메트포르민이 미치는 영향을 증대시키고 유산산증의 위험도를 증가시킨다고 알려져 있다. 따라서 이 약을 투여하는 동안 급성 또는 만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다.
5) NPH 인슐린과의 병용 : 레파글리니드와 NPH 인슐린과의 병용은 권장되지 않는다.(4. 이상반응항 참조)
6) 약물상호작용 : 레파글리니드는 CYP2C8와 CYP3A4에 의해 부분적으로 대사되어 능동적인 간 섭취(uptake)의 수송체(유기 음이온 수송 단백 OATP1B1)의 기질이 된다. CYP2C8, CYP3A4, OATP1B1을 억제하는 약물(사이클로스포린)은 혈장 레파글리니드의 농도를 상승시킬 수 있기 때문에 레파글리니드의 용량 저하가 필요할 수 있다.
겜피브로질은 레파글리니드 노출을 유의적으로 증가시키므로, 겜피브로질은 이 약과 병용해서는 안 된다.
7) 저혈당증 : 레파글리니드를 포함하는 대부분의 혈당 강하 약물들은 저혈당을 일으킬 수 있다. 이전에 메글리티니드계 약물로 치료받지 않았던 환자는 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 가능한 레파글리니드의 최소 용량으로 치료를 시작해야 한다. 특히, 고령자, 쇠약하거나 영양불균형인 환자, 부신이나 뇌하수체 부전 환자 또는 알코올 중독자인 경우 저혈당이 나타나기 쉽다. 저혈당은 고령자, β-아드레날린 차단 약물을 투여하는 사람에서는 식별하기 어려울 수 있다.
8) 비타민 B12치 : 29주 동안 지속된 임상시험에서 메트포르민을 투여 받은 환자의 약 7%에서, 임상적 증후 없이, 시험 전에 정상 혈청 비타민 B12 수치가 정상이하로 감소하는 것으로 관찰되었다. 그러나 이러한 감소는 B12-내부인자 복합체로부터 B12 흡수를 방해하기 때문에 가능하고, 빈혈과의 연관성은 거의 없으며, 메트포르민의 투여 중지나 비타민 B12를 보충함으로써 빠르게 회복된다. 이 약을 투여 받은 환자는 매년 혈액학적 수치들을 검사해야 하며, 명백한 비정상치는 적절히 평가되고 관리되어야 한다. 특정 개인(비타민 B12나 칼슘 섭취 또는 흡수가 부적절한 사람들)은 정상 이하로 비타민 B12 값이 감소할 소인이 있다. 이러한 환자는 2~3년 간격으로 정기적인 혈청 비타민 B12 측정을 하는 것이 유용할 수 있다.
9) 수술절차 : 음식이나 음료의 섭취 제한과 관련이 없는 경미한 절차를 제외한 어떠한 수술절차가 있는 경우 이 약의 사용을 일시적으로 중단해야 하며 환자의 경구 섭취가 정상으로 회복되고 신장 기능이 정상으로 평가될 때까지 이 약의 치료가 재개되어서는 안 된다.
10) 혈당조절의 실패 : 어떤 당뇨 치료법으로 안정화된 환자가 발열, 경련, 감염 또는 수술과 같은 스트레스에 노출되면 일시적으로 혈당조절에 실패할 수 있다. 이러한 시기에는 이 약을 투여 중지하고, 일시적인 인슐린 투여가 요구될 수 있다. 이 약은 급성 위기 상태가 소실된 후 투여를 재개할 수 있다.
11) 신장 기능 또는 메트포르민 대사에 영향을 미치는 약물과의 병용 : 신장 기능에 영향을 미치거나 혈행동태 변화를 야기하거나 신세뇨관 분비에 의해 배설되는 양이온성 약물과 같이 메트포르민 분포에 영향을 주는 약물과의 병용은 주의하여야 한다.
12) 저산소증 상태 : 어떤 원인에 의한 심혈관계 허탈(쇽), 급성 울혈성심부전, 급성 심근경색과 저산소증으로 특징지을 수 있는 다른 조건은 유산산증과 연관되어 있으며 신전 질소혈증을 일으킬 수 있다. 이 약의 치료를 받는 환자에서 이러한 일이 일어난다면, 이 약의 투여를 즉시 중지해야 한다.
13) 조절되던 당뇨환자의 변화 : 전에 이 약으로 제 2형 당뇨병이 잘 조절되었던 환자에서 실험실적 비정상 소견이나 임상적 질환(특히 모호하며 잘 정의되지 않는 질환)이 발현되면 즉시 케톤산증이나 유산산증의 발현에 대해 평가해야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈당에 대해 검사하고, 필요하다면 혈중 pH, 유산, 피루브산염과 메트포르민의 농도에 대해서도 검사한다. 만약 어떠한 형태라도 산증이 나타났다면, 이 약의 투여를 즉시 중지하고, 다른 적절하고 올바른 조치를 취한다.
14) 특정 직업의 환자 : 드물게 심한 유산산증, 중증의 지연성 저혈당을 일으킬 수 있으므로 고소작업, 자동차 운전 등에 종사하고 있는 환자에 투여할 경우에는 주의한다. 또한, 유산산증 및 저혈당에 대한 주의에 대하여 환자 및 그 가족에게 충분하고 철저하게 주의시킨다.
15) 환자들에게 이 약과 다른 치료방법의 잠재적 유익성과 위험성에 대해 알려야 한다. 또한, 식사요법의 지속, 규칙적인 운동 계획, 정기적인 혈당검사, 당화 혈색소, 신기능과 혈액학적 수치에 대한 검사의 중요성에 대해 알려야 한다. 유산산증의 위험, 그것의 증상과 발현될 수 있는 소인에 대해 환자에게 설명하여야 한다. 만약 설명할 수 없는 과호흡증, 근육통, 피로, 비정상적인 의식혼미, 또는 다른 불특정적인 증상이 나타나면, 즉시 이 약을 중지하고 의료진에게 알리도록 하여야 한다. 환자에게 이 약을 투여하는 동안 급성이든 만성이든 과다한 알코올 섭취의 위험에 대해 조언해야 한다.
이 약으로 동물 생식 연구는 이루어지지 않았고 이 약 또는 이 약에 포함된 각 성분들이 임부에게 투여되었을 때 태아에게 위해를 끼치는지의 여부는 밝혀지지 않았다. 이 약은 임부에게 사용해서는 안 된다.
[레파글리니드]
랫트에서 레파글리니드를 40배 용량으로 투여하고 토끼에서 약 0.8배에 해당하는 임상적 노출(mg/m2 단위로)이 있을 때 기형 발생은 유발되지 않았다. 임신 기간 17~22일 동안과 수유 중에 임상적 노출 정도(mg/m2)보다 15배의 노출이 있었던 랫트로부터 태어난 새끼에서 출생 후 상완골의 단축, 비후, 측만이 관찰되었다. 임신 기간 1~22일 동안 임상적 노출 정도(mg/m2)보다 2.5배의 노출이 있었던 경우 또는 임신 기간 1~16일 동안 고용량 투여를 한 경우에 이러한 현상은 나타나지 않았다. 사람에 대한 노출은 아직까지 이루어지지 않았으므로 임신 또는 수유 중 레파글리니드 투여의 안전성은 확립되지 않았다.
[메트포르민염산염]
랫트나 토끼에서 1일 600 mg/kg까지의 용량으로 메트포르민을 투여하였을 때 기형 발생은 일어나지 않았다. 이는 체표면적에 기초한 랫트와 토끼 각각에 대하여 비교 시, 이 약의 메트포르민에 대한 인체의 1일 최대허용량에 근접하는 2000mg의 약 2∼6배 정도의 노출을 나타낸다. 태아에서의 농도를 측정한 결과 메트포르민은 태반장벽 일부를 통과함을 보였다.
레파글리니드 또는 메트포르민이 사람의 유즙으로 분비되는지의 여부는 밝혀지지 않았다. 유아에게 저혈당을 일으킬 수 있으므로 수유부에게 이 약은 사용해서는 안 된다.
수유 중인 동물에게 이 약을 투여하는 연구는 이루어지지 않았다. 이 약 성분인 레파글리니드와 메트포르민 각각을 수유 중인 랫트에게 투여한 실험에서 유즙으로 레파글리니드와 메트포르민이 분비되는 것이 확인되었다.
[레파글리니드]
랫트 생식 연구에서 유즙에 레파글리니드 검출이 확인되었고 새끼에서 혈당 수치가 낮아진 것이 관찰되었다.
[메트포르민]
수유 중인 랫트에게 메트포르민을 투여한 연구에서 메트프로민이 유즙으로 분비되는 것과 유즙의 메트포르민 농도가 혈장에 상응하는 농도에 달하는 것이 관찰되었다.
소아에 대한 안전성과 유효성이 확립되지 않았다. 소아에 대한 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
건강한 지원자를 대상으로 세끼의 식전에 레파글리니드 2mg을 투여한 결과 65세 미만 환자군과 65세 이상의 환자군에서 유의한 레파글리니드의 약동학적 차이는 없었다.
노화는 신기능 감소와 연관이 있으므로 고령자에게 이 약을 투여할 때 이 약으로 적절한 혈당 조절 효과를 얻을 수 있는 최소한의 용량으로 주의 깊게 조절하여 사용해야 한다. 고령자, 특히 80세 이상인 경우 이 약의 용량 조절은 주의 깊은 신기능 모니터링에 근거하여 이루어져야 한다. 신기능의 감소가 없음이 확인되지 않는 한 이 약의 투여를 개시 하면 안 된다. 고령자는 정기적으로 신기능을 모니터링 해야 하고, 일반적으로 고령자에게는 최대용량을 투여하지 않는다.
이 약을 과량 투여하는 것에 대한 자료는 없다. 개개의 주성분과 관련된 결과는 아래와 같다.
[레파글리니드]
임상시험에서 14일 동안 1일 레파글리니드를 80mg까지 용량을 늘려 투여한 피험자에게서 어지러움, 두통, 설사가 보고되었다. 해당 용량을 식사와 함께 투여하였을 때 저혈당은 발생하지 않았다. 의식의 소실 또는 신경학적 소견이 없는 경우의 저혈당 증상은 경구용 포도당 투여, 약물 투여량 조절, 식이 조절을 통해 적극적으로 치료되어야만 한다. 환자가 위험으로부터 벗어난 것을 의사가 확인하기 전까지 면밀한 모니터링이 계속 이루어져야 한다. 명백한 임상적 회복 후에도 저혈당이 재발할 수 있기 때문에 최소한 24~48시간 동안 면밀한 모니터링이 지속되어야 한다. 혈액투석으로 레파글리니드를 투석할 수 있다는 증거는 없다. 혼수상태, 발작, 다른 신경학적 장애와 함께 심각한 저혈당 반응이 드물게 발생하나 이러한 경우는 응급상황으로, 즉각적인 조치와 입원이 요구된다. 저혈당성 혼수가 진단되거나 의심되는 경우 환자에게 농축(50%) 포도당 용액을 급속 정맥 내 주입해야 한다. 이후 혈당이 100mg/dL 이상 유지될 수 있는 속도로 희석(10%) 포도당 요액을 점적주사한다.
[메트포르민염산염]
메트포르민을 50g 이상 복용하는 경우 과량 투여로 간주될 수 있다. 약 10%의 증례에서 저혈당이 보고되었으나 메트포르민이 원인으로 규명되지는 않았다. 메트포르민을 과량 투여한 증례의 약 32%에서 유산산증이 보고되었다. 혈행동태 조건이 양호하면 170mL/분까지의 청소율로 메트포르민 투석이 가능하다. 메트포르민 과량 투여가 의심되는 환자로부터 축적된 약물을 제거하는데 투석이 유용하게 사용될 수 있다.
이 약으로 발암성, 변이원성, 수태능을 평가하는 동물 실험연구는 이루어지지 않았다. 이 약에 포함된 각각의 성분에 관한 동물 실험연구 자료는 다음과 같다.
1) 레파글리니드 : 104주간 랫트 대상으로 1일 120mg/kg까지의 용량을 투여한 발암성 연구에서 따르면 수컷 랫트의 갑상선과 간에서 양성 샘종 발생 빈도가 증가하였다. 1일 30mg/kg와 60mg/kg 각각의 저용량(mg/m2 단위로 각각 15배, 30배에 달하는 임상적 노출) 투여 시 수컷 랫트에서 갑상선과 간 종양의 높은 발생 빈도는 보이지 않았다. 104주간 쥐를 대상으로 1일 500mg/kg까지의 용량(mg/m2 단위로 125배에 달하는 임상적 노출)을 투여한 발암성 연구에서 발암성의 증거는 발견되지 않았다. 일련의 생체 내, 생체 외 연구에서 레파글리니드는 유전 독성이 없었다. 세균 돌연변이 유발(Ames 검사), 생체 외 V79세포에서 forward cell mutation assay(HGPRT), 생체 외 인간 림프구에서의 염색체 변형 분석, 랫트 간에서의 계획되지 않고 복제되는 DNA 합성, 쥐와 랫트의 생체 내 미소핵검사와 같은 생체 내·생체 외 연구에서 레파글리니드는 유전독성을 나타내지 않았다. 쥐 수태 연구에서 수컷에게는 일일 300mg/kg까지, 암컷에게는 1일 80mg/kg까지 레파글리니드를 투여한 결과 수태에 부작용은 나타나지 않았다(mg/m2 단위로 40배 이상에 달하는 임상적 노출).
2) 메트포르민 : 104주간 랫트 대상으로 1일 900mg/kg까지의 용량을 투여한 발암성 연구에서 암컷에게 1일 900mg/kg 용량(mg/m2 단위로 이 약의 성분인 메트포르민 1일 최고 인체 권장용량 2000mg의 4배 가량되는 용량)을 투여하였을 때 양성 자궁기질용종의 발생 빈도는 증가하였다. 91주간 쥐를 대상으로 1일 1500mg/kg까지의 용량(mg/m2 단위로 이 약의 성분인 메트포르민 1일 최고 인체 권장용량 2000mg의 3배가량 되는 용량)을 투여한 발암성 연구에서 발암성의 증거는 확인되지 않았다. Ames test(S. typhimurium), 유전자 변이 검사(쥐 림프종 세포), 염색체 변형 분석(인간 림프구)과 같은 생체 외 검사에서 메트포르민 단독으로 변이유발 가능성의 증거는 없었다. 쥐에서 생체 내 미소핵검사의 결과도 음성이었다. 쥐 수태 연구에서 1일 600mg/kg까지의 용량으로 수컷과 암컷 랫트에게 메트포르민을 투여한 결과 수태에 부작용은 나타나지 않았다(mg/m2 단위로 이 약의 성분인 메트포르민 1일 최고 인체 권장용량 2000mg의 2배가량 되는 용량).